十六國時期的莫高窟壁畫不多，主要有描繪因緣、苦修、善行的本生畫故事畫，宣傳釋迦牟尼生平事跡的佛教故事畫和敘事畫，集中在最早發掘的二七二號、二七五號和巴爾六號窟。當時的壁畫人物半裸，動作極其誇張，面部和精神都充滿了寧靜神秘的色彩，頗有西域佛教的意境和風格。
北魏壁畫的內容增加了很多，不僅本生和佛教的故事更加豐富，還出現了內容離奇、情節曲折的因緣故事。254號洞穴的“死去國王的本生故事”、“薩那王子的本生故事”和257號洞穴的“本生故事”深深吸引了遊客。
《皮比本生王故事地圖》講述了皮比王經歷的壹場血淋淋的考驗。為了從鷹口中救出鴿子，不讓饑餓的鷹餓死，他發誓要普度眾生的屍體，願意割下自己的鮮肉來餵鷹。但苛刻的鷹要求切下的鮮肉不能比鴿子輕，屍體把肉全部切下，但還是不夠。他做了最後的努力，自己站在了秤上。於是，地動山搖，宮闈搖曳，五顏六色的鮮花散落天空，鷹。第254窟的“王本生之屍”是莫高窟中最精彩的故事。中間是壹具高大的屍體，丕王把畫壹分為二，看著自己血淋淋的小腿。他周圍較小的圖片描述了鷹追逐鴿子，鴿子向丕王求助，以及他們家人的痛苦等情況。構圖將不同時空發生的事情有機地組合在壹幅畫面中，使中心突出而有序，顯示了作者高超的繪畫技巧，不愧為莫高窟最完美的組合式本生畫之壹。
《薩那王子》本生故事描繪了薩那王子舍命餵虎的感人故事。王子和哥哥去山林中遊打獵，看到母虎生了七只幼崽。僅僅是七天前，他們還很餓。王子大發慈悲，勸兩個哥哥離開，於是脫光衣服，跳下山去餵老虎。但是饑餓的老虎沒有力氣靠近他。他又爬上懸崖，用竹竿捅了捅脖子流血，然後跳了下來，餓虎舔了舔他的血，然後吐了他的肉。當他的兩個兄弟回來看他時，他們放聲大哭。他們清理了哥哥的屍骨，並向悲痛的父母報告。然後他們建了壹座佛塔，把王子的遺體供奉在塔上，使薩那早日完整。第254窟薩那王子的本生圖中，人物表情十分生動傳神，經年累月變成了深棕色調，呈現出壹種陰森淒厲的悲劇氛圍，讓人久久駐足。
許多人都熟悉九色鹿的故事。第257窟鹿王本生燈的故事畫面用壹條長橫幅展開了壹個連續的情節，生動地描繪了鹿王救起落水者，公主夢見了鹿，國王懸賞，落水者通風報信，引王打獵，鹿王講述了救起落水者的經過，國王放棄了追捕，公主生氣了等壹系列故事情節。257窟的這個故事是莫高窟最完美的連環畫本生故事畫，線條強烈，中心突出，層次分明，堪稱北魏經典之作！
北魏的壁畫人物，臉型已經從橢圓形變成略顯細長。畫出來的線條更加熟練圓潤，相當精彩。色彩的積累也逐漸完善，讓人物更加真實可親。
在北周的莫高窟，出現了壹種新的佛像繪畫。菩薩都是矮矮壯壯，半裸上身或僧衣，腰纏重裙，肩披大巾。他們的鼻子、眼睛、眉毛、牙齒、下巴都是白色的，看起來是壹種特殊的打扮，奇怪又新奇。這壹時期，290窟還保存了莫高窟最大的佛教故事畫，也是世界上最好的早期石窟壁畫。這幅長27米的壁畫向人們講述了釋迦牟尼的生平故事，從白象中的菩提樹下出生，到比武成親，四門遊歷，樹下問天，再到出城出家成佛。誇張離奇的傳說，蘊含著壹個個修行佛法的故事，提醒著人們世間的苦難和成佛的道理。隋唐是繼北魏之後佛教發展的又壹個繁榮階段。再加上當時國力強盛，社會繁榮，藝術成就達到頂峰。莫高窟現存洞窟壹半以上建於隋唐。與前代強調佛的起源和解釋不同，這壹時期的壁畫主要以“變”和供養者為主，或表現博大精深的佛教經典，或描繪開洞人畫像，光彩照人。
《320窟西天凈土變》是盛唐時期的作品。畫面中間是壹片碧波萬頃的廣闊七寶池，雕欄畫環，各種荷花盛開。佛菩薩坐蓮花上，慈眉善目；遊泳池裏的男孩們正在玩耍。寶池之巔，藍天澄澈，彩雲環繞，佛在飛翔，飛舞，天空翺翔。鮑翅之下，樂師們正在彈奏著各種樂器，舞妓的冠裙，跳著西域胡舞。整幅壁畫呈現了西方極樂世界幸福祥和的景象。
隋唐時期的大型經畫有100多幅，如420窟的《北京變》，321窟的《寶玉經變》，329窟的《彌勒經變》等。都拋棄了早期那種陰郁悲壯的情緒，取而代之的是壹種明亮歡快的氛圍。飛舞的舞姿，滿是金銀珍珠的寶山，輕盈明亮的池水，無不透露著人們對幸福祥和的佛國世界的美好幻想。壁畫中的人物有著鮮明的造型時代特征:男式的脫去外衣，帶得很寬，氣象優雅；女人豐滿多彩。尤其是菩薩，端莊文靜，窈窕可愛，溫柔善良，特別增添了壹點現實生活中女性的美麗。