何琦十四歲喪父，為此他傷心痛苦以致傷了身體。何琦性格沈穩聰敏，頗有見識和風度，喜歡研習古代的學問，住在宣城陽谷縣，侍奉母親勤勉不懈怠，早晚都是和顏悅色的侍奉。常常擔心鮮美的食物不充足，於是出仕做了郡中的主簿，因孝廉而被察舉，又被封為郎中，因此當上了宣城涇縣縣令。司徒王導將他引薦為參軍，他拒絕前去就職。等到他母親去世了，他穿著喪父哭泣不止，後來甚至需要拄著拐杖才能站起，他母親的靈柩安放在家中等待出殯，受到鄰居家火災的威脅，煙塵火焰已經逼近安放靈柩的房屋，家中缺乏使喚的童子，實在是沒有辦法，何琦於是只能匍匐在母親的棺槨之上痛哭流涕。片刻之間風停火止，只有停放靈柩的那間堂屋沒有被火燒到，足見何琦的精誠和孝心感動上天。
服喪完畢之後，何琦感慨的說道：我之所以出仕當官，並不是有什麽特別的才能，事實上是看中那壹點微薄的俸祿，可以輔助我私下供養我的家人。壹旦失去之親，孤苦寂寞的樣子，沒有再繼續依靠下去的支柱，怎麽能再憑借我平庸的資質來玷汙清明的聖朝呢？在這時便在衡門中修養自己的品格誌向，不參與世俗事務，沈迷於古玩典籍，用音樂和書籍來娛樂自己。不謀求賺錢的產業，節儉生活克制私欲，多與鄰居約定***勉。鄉裏鄰居遭遇變亂，姐姐死在夫家，何琦只有壹個婢女，於是替她贖身。可是不做小方面的謙讓，凡是有人送他東西，也不隨意（也姑且不）推讓，只要對自己來說是有盈余的東西，就（總是）會又隨心將東西散發給需要的人。任憑自己的心意而行動，不迷信占蔔，也不參與世俗。
司空陸玩和太尉桓溫***同舉薦他做官，何琦都推辭不就職。中央征兆他為博士，他也不起用自己。簡文帝的時候，皇帝親自下令讓何琦出仕，招他做參軍，他堅決的用自己有病為由推辭了這件事。之後他又有機會擔任散騎侍郎、散騎常侍，他都沒有去。因為這樣諸多士大夫仰慕他富貴不能淫的品德。桓溫曾經登上何琦所轄涇縣的界山，感嘆道：這座山的南面有壹個賢者，何琦先生真的是個知足之人啊！
何琦善於修身養性，雖然年老但卻並不顯衰老，穿著布衣吃食簡樸，壹直把著書立說作為自己生活中重要的事情，著有《三國評論》，由他所撰寫的文章有壹百余篇，都刊行於世。八十二歲時離開人世。