1993年在電影《第壹誘惑》中飾演小浩。
1999年夏天，陸毅帶著他的畢業大戲《家》和小劇場話劇《莊周戲妻》進京演出，《家》中的覺新和《莊周戲妻》中的楚王孫，這兩個相去甚遠的角色充分展示了陸毅的表演功底。
1999年，還沒大學畢業的陸毅接拍了海巖劇《永不瞑目》，並且憑借《永不瞑目》獲得2000年中國電視劇金鷹獎及觀眾最喜愛的男演員兩項大獎。
2000年，出演趙寶剛的年代大型電視劇《像霧像雨又像風》，並獲得最受臺灣觀眾歡迎的“深情男士”獎。
2001年，首次主演古裝電視劇《少年包青天2》，同年主演青春偶像劇《海洋館的約會》。
2002年，主演由著名導演唐季禮執導的首部足球題材電視劇《壯誌雄心》並演唱同名主題曲，同年參演反腐題材電視劇《浮華背後》，同年2月首次主演電影《壹見鐘情》。
2003年，與林心如主演時裝愛情青春偶像劇《男才女貌》，此劇在CCTV8套首播時收視成績在央視電視劇節目中排名第壹。憑借電視劇《男才女貌》獲得我最喜愛的央視十佳男演員同年6月，發布第壹張音樂專輯《非同尋常》。
2004年，與章子怡合作出演電影《茉莉花開》，出演電視劇《向左走向右走》。
2005年，與趙薇合作出演愛情文藝電影《情人結》，並獲得第8屆上海國際電影節最佳男演員和第8屆中國長春電影節最佳男演員提名。同年參演徐克執導武俠電影《七劍》。同年3月7日陸毅在北京正式推出他的第二張專輯《毅猶未盡》，獲得多項音樂獎項。
2007年後，主演了王文傑執導的古裝歷史題材電視劇《大槐樹》《蘇東坡》，隨後又和趙寶剛合作了諜戰劇《夜幕下的哈爾濱》並獲得第3屆BQ紅人榜年度最受歡迎男演員。
2008年出演電視劇《我的青春誰做主》。
陸毅三國劇照2009年，出演大型古裝電視劇《三國》飾演諸葛亮，並參演《美麗密令》《唐山大地震》《線人》《跟我的前妻談戀愛》等不同類型電影。
2010年主演電視劇《天堂秀》，劇中陸毅飾演的鄺良是壹個蘇繡設計師兼企業家。2011年主演諜戰題材電視劇《掩護》。
2012年主演電影《甲午大海戰》和電影《新媽媽再愛我壹次》，並主演電視劇《假如生活欺騙了妳》，獲得BQ紅人榜年度突破演員。
2013年主演電視劇《宮鎖連城》、《大漢情緣之雲中歌》以及電影《英雄之戰》。
2014年3月21日其主演的電影《英雄之戰》上映。4月電視劇《宮鎖連城》在湖南衛視播出。並主演勵誌情感醫療劇《長大》。2014年陸毅攜女兒參與湖南衛視節目《爸爸去哪兒2》。
2015年1月29日，主演的青春勵誌劇《長大》登陸東方衛視與天津衛視黃金檔播出。2月19（大年初壹）其主演的電影《爸爸去哪兒2》上映。02月17日，參加2015年中央電視臺春節聯歡晚會，表演歌曲《幸福家家有》。8月陸毅主演的諜戰劇《胭脂》開拍。 其早年主演的《血色童心》獲由俄羅斯總統普京親自簽發的“偉大衛國戰爭勝利70周年紀念獎章”。加盟中韓競技綜藝節目《中韓夢之隊》擔任中國隊隊長。 9月，陸毅參演的《大漢情緣之雲中歌》與古裝歷史劇《秦時明月》先後在湖南衛視鉆石獨播劇場播出。
2016年初其主演的檢查題材反腐電視劇《人民的名義》開拍。 出演電視劇《只為那壹刻與妳相見》 。
2017年5月18日，憑借《胭脂》獲得第22屆華鼎獎中國近現代題材電視劇最佳男演員。