後來，沈被革職，沈禮也走了，朱庚專權。皇帝下令增加內閣大臣。萬歷三十五年(1607)五月，葉升任禮部尚書、東閣大學士，與王希爵、於、壹同接受任命。萬歷三十五年(1607)十壹月，葉入朝，於已死。王希爵堅決不肯上任。萬歷三十六年(1608)，首輔朱庚也死了，次輔因為人言被關了很久，於是葉成了唯壹的宰相。葉任丞相時，萬歷皇帝在位已久，疏於上朝，國家大事無人過問。壹些重要職位空缺，士大夫的任命往往無法下達。君主和大臣之間有很大的分歧。朝臣逐漸形成各種幫派，宦官稅礦，極大地傷害了百姓。此外，皇帝偏愛鄭貴妃，貴妃的兒子斧王拒絕返回自己的國家。葉成為宰相，是因為他德高望重，關心國家和人民，全心全意為人民服務，無論何時主持政事都忠實地為人民服務。雖然皇帝很重視葉，表面上對他態度很好，但他的建議並沒有被廣泛采納，十條建議中只有兩三條能被接受。東宮太子停止講學已經五年了，朝臣們壹再要求恢復卻沒有得到回應。萬歷三十七年(1609)二月，葉又壹次選了壹個黃道吉日問皇帝，皇帝沒有回復他。從那以後，葉每年春秋都向提出真誠的請求，但皇帝都拒絕接受。太子的生母王貴妃，死了四天沒有服喪。葉高祥提出了意見，這才發喪。但禮官呈上禮儀制度後，延遲了五天。
葉高祥只好再向皇帝爭取，打完才轉發。斧王府邸建成後，工部請求皇帝讓斧王回國，葉提議移交。皇帝沒有公布聖旨，而是讓斧王在第二年春天回國。當日期臨近，葉高祥要求整頓衛隊和船只，但皇帝拒絕了。萬歷四十壹年(1613)春，朝臣求援，皇帝宣布改為萬歷四十二年春(1614)。過了壹段時間，突然宣布斧王的農田達到4萬公頃才歸還中國，讓朝臣們大吃壹驚。葉接著勸道:“四萬頃良田，肯定不能滿足他的願望，王國復辟遙遙無期，聖旨斷於天下。此外，斧王在他的背誦中引用了祖先制度，而在祖先制度中沒有這樣的規定。這是明朝世宗時景王才有的事。景王長期不回國，他的父親在玉笛，這是危險和不穩定的。妳怎麽能模仿他？”皇帝答道:“賞賜莊田是有先例的，現在皇太子和諸侯的關系已經確定了，還有什麽可懷疑的？”葉道了歉，說:“太上皇之時，雖然還沒有立皇太子的爵位，但東宮壹直有說有讀，皇帝父子之間的感情是相通的。現在東宮已經八年不講學了，太子已經很久不能見皇上了，而斧王壹天見皇上兩次，所以毫無疑問。只有堅決遵守明年春天回國的日期，不要以莊田為借口，人民的疑慮才會得到澄清。”皇帝不得不回答說，斧王不是壹天見他兩次。葉高祥有判斷能力，善於處理重大事務。錦衣百家姓王日幹，是京城漢奸。他抨擊和痛斥孔子、趙宗順、趙思聖等人。在刑官還沒來得及審判定罪之前，王日幹就進了帝都，放了槍。刑官大驚，欲擬王日幹死刑。王日幹接著攻擊鄭貴妃的內侍蔣彥山和孔子，以及邪惡的王三，他們用巫術詛咒皇太後和皇太子之死，建立了斧王。皇帝又驚又怒。他在宮裏走了很久，說:“這麽大的事，怎麽丞相不說壹聲？”內侍立即跪在葉的奏疏上。打舒說:“這個故事和往年的妖書有些相似。但是妖書是匿名的，很難查詢。現在原告和被告都在，我們壹試就能得到真相。陛下應該以不變應萬變。皇帝稍有驚慌，朝廷內外就會大亂。至於他的話牽連貴妃和斧王，這實在是可恨的。我與九卿意見相同，故冒昧向皇上報告。”皇帝看完，嘆了口氣，說:“我父子的名聲可以挽回了。”第二天，葉對說:“不應發出王日幹的朗誦。如果發表了，會在會上驚動聖母瑪利亞，在下壹次會上驚動王子，皇妃和斧王也會感到不安。應扣留在禁令中，並責令司法部門追究漢奸的罪責，盡快確定斧王明年春天回國的日期，平息大家的議論。如果做到了這壹點，那麽世界就安全了。”皇帝完全采納了他的建議，王子和斧王能夠和平相處。最後，貴妃不想讓斧王回國，說斧王應該留在北京，在冬天慶祝太後的七十大壽。皇帝命令內閣宣布聖旨。葉高祥把皇帝的詔書看也不看就扣留下來，請求今冬提前為太後舉行壽禮，讓斧王如期回國。皇帝派了壹名太監到葉的私宅，堅持要他宣布聖旨。葉說:“外朝有傳言，皇上想借慶祝生日之名挽留，請了壹千多人在宮前下跪。現在這聖旨壹宣讀出來，人們就更加懷疑和驚訝了。他們會相信王日幹的神話，朝廷不得安寧。聖母聽到這個會不高興的。況且魯王也是聖母瑪利亞的愛子，住在外地。為什麽妳只愛斧王這麽多？”於是他把聖旨還給了皇帝。皇帝不得不聽他的，斧王回到了郭峰。
葉高祥曾說:“當今世界危害動亂的原因大概有幾種，但不包括天災人禍、土匪強盜、妖魔鬼怪和人妖。朝廷人才匱乏是第壹點。第二點是堵住君臣之間的隔膜。第三點，官員爭強好勝，喜歡打架。大量的存儲，大量的積累，會有瘋狂的煩惱，這是第四點。第五點，道德氛圍日益惡化，沒有辦法挽救。如果陛下不振作起來，選壹些成熟穩重的大臣，充實府衙，壹舉改革多年被忽視的政務，我擔心國家的危亡不在於外敵的侵略，而在於政府內部。”這些話非常尖銳。皇帝知道他的忠誠，但他不能執行它。
當初，葉進了內閣。不久，陳耍起了選人理財的把戲，強烈要求填補空缺的官職，召回礦稅。發現皇帝不能聽命於他，於是陳發揮了君臣關系緊張的劣勢。他兩次請求辭職，都被皇帝拒絕了。自從葉成為唯壹的宰相後，他要求擁有更多的內閣大臣，但皇帝不聽。等到吏部尚書孫丕揚因為推薦賢者不被任用而要求離開。葉高祥特意要求挽留他，但皇帝沒有答復，所以葉高祥拒絕承認自己的病情。皇帝頒布了很多詔令，所以出來管理事務。不久後，他說:“我多次要求辭職，但都被皇帝恩準了。”皇帝不應該只關心我的前途，更應該關心國家的混亂。饑荒和死亡在今天的國家隨處可見。吉、中原、齊、魯等地流民填道，加上內外空虛，沒有任用人才。責任不在別人。怎麽才能不辭職？另外，如果陛下任命我，他應該會執行我的建議。目前不發奏章，不更換高官，不實行選舉任免制度。我微薄的忠心無法報答皇上，就算留下來又有什麽好處呢？皇帝真的可以采納我的建議，而不僅僅是讓我占據壹個空缺的位置。即使我的生命像朝露壹樣迅速消失，我也是幸運的。“皇上還沒有覺醒。首都被洪水淹沒，全國許多地方都報道了洪水和幹旱。葉又說:“從內閣大臣到九卿臺省，衙門都是空的，只有兩個南京九卿。自去年秋天以來，該國沒有任命任何官員。陛下什麽都不在乎。國家再這樣下去，恐怕壹旦有什麽變故，就壹發不可收拾了。“皇上還沒有醒。葉辭官六年，光宗即位，於是特地下詔召回。不久，明熙宗即位，命其回京。葉多次被拒絕，但都沒有被允許。天啟元年(1621)，十月歸朝廷，又成紀錄。他說:“我為皇帝的祖父服務了八年，我起草了所有的奏章。“即使皇帝想執行，他也派了壹個特使去宣布。如果有什麽我不同意的，我會盡力爭取，大部分皇帝爺爺都能聽進去，我也不希望宮裏傳聖旨。陛下虛懷若谷，謙恭有禮，信任記載。不過，偶爾也會有因流通而產生的質疑。聖旨要慎重對待，壹切都是命人起草上報。”皇帝欣然同意。不久，皇帝接受了葉的請求，向國庫撥款二百萬兩，以解東西戰爭的燃眉之急。
熙宗初，滿清朝廷官員都是人才濟濟，全國人民都樂於希望國家得到治理。然而，皇帝很年輕，不能區分忠臣和奸臣。魏忠賢和客家人逐漸竊取了國家政權，密謀殺害宦官王安，並逐漸趕走了吏部尚書周嘉謨和吏部尚書倪思慧。大學生劉依依也強烈要求離開。葉道:“客家人出宮，又入宮，可是大臣還是趕不到壹個保姆，這讓大臣們在深不可測的地方想不通。應該防止這種傾向。”魏忠賢見葉責怪自己打了奏疏，對葉十分懷恨。不久，刑部尚書王績被革職，禮部尚書孫和禦史被襲，紛紛離職。葉對的說法沒有定論，於是他要求和壹起被免職。皇帝不接受，魏忠賢更恨葉高祥。
張《明史》:“以明誠高，以善量德，以養善人。”葉為人光明磊落，為人正直，胸懷大誌，喜歡扶持和培養好人。第二次當宰相，侍奉年輕的皇帝，不可能像明神宗那樣忠心耿耿，但他已經做了很多改正。給張雲如請求減少獻上的龍袍。宦官惱羞成怒，點了朝廷大員張雲儒。葉高祥兩次獲救，因此剝奪了張雲如壹年的工資。欽差大臣指責朝政，宦官請求皇帝將他發配他處，但因葉相救而得以幸免。為了從傅奎英手中救出王績，皇帝將他貶為流放，又因為葉為他說話，只剝奪了他的俸祿。王績被免職後，吳升、王佑昌舉薦，部裏提出罷免他原職。魏忠賢很不高興，準備嚴懲文軒郎，而葉也出手相救，才使他幸免於難。陳良勛在講座中指責權貴太監，魏忠賢在講座中拿起“國家命運即將終結”的字眼，命其入獄追捕教唆者。葉高祥壹口咬定辭職，於是只剝奪了陳良勛的工資。熊廷弼和王化貞該死。這位官員建議皇帝盡快處決他們。葉要求等待司法審查後再做決定。皇帝同意了。有人要求把中國各省、各州、各縣的倉庫儲蓄全部搜刮出來，運到首都。葉對說，“省城所有的倉庫都已經用光了，汪峰的倉庫裏還有壹點剩余。如果他們都被搜查出來，類似山東安百裏叛亂的事情就會突然發生。我們能做些什麽來應對呢？”皇帝不接受。萬歷四十年(1612)春，葉認為歷代皇帝中，執政超過40年的只有十人，便力勸皇帝大力推行新政。於是他要求皇帝選人才:皇帝沒有答復。葉的意圖沒有實現:他沒有壹個月不要求辭職。每次皇帝都頒布法令鼓勵他留下來。葉又說:“我的去留可以不管，但諸官不可空席，諫書不可廢，各方諸侯必換。朝廷內外怨聲載道，宮城災情難料。但陛下必須與諸侯斷絕關系，幕僚不能盡忠，六部官員不能互相負責。全國上下沒有壹個可以信任的人，但是他認為他有壹個聰明的計劃。自古以來，賢明的皇帝恐怕都沒有用這種方法治理國家。”
在此之前，葉生病了，內閣中沒有人在葉家裏起草聖旨已經壹個月了。今天，葉在床上呆的時間更長了，而且還像以前壹樣在家計劃著。有人認為這是不雅之舉，葉認為不妥，決心請辭。最後，皇帝沒有任命其他人為宰相，而是派了快克官員來安慰和挽留他。直到皇帝長生天才開始工作。之後，葉主持了桂疇的考試，奏章送到了考場，真是怪事。皇帝考核選拔了70多名科技官員，任命書長期不發。葉高祥提出了幾十個懇切的請求。過了兩年才發行。官員數量增加後，攻擊相繼出現。皇帝心中恨之入骨，奏折全被扣留未發。葉要求將他們移交給有關部門，以決定他們的未來。所以他說:“部長是我這個下級部長的節目。今天，清朝只有六世的趙桓，十年帝制歷史沒有新人。沒有彈劾和監督，人民怎麽穩定？”皇帝只是責怪官員胡說八道，但官員壹直沒有補充。葉高祥要求更多的內閣大臣，並寫了100多份文件。皇帝任命方從哲和吳道南。葉高祥感謝他，於是他要求辭職，但被皇帝拒絕了。
萬歷四十二年(1614)二月，皇太後駕崩。3月，斧王回到了中國。葉請求辭職的次數更多了，寫了十幾封信。八月。皇帝同意了他的辭呈。葉高祥在太子太保、文淵閣因為三年的績效考核被提升為學士；記燕綏戰功，封少保、太保太子，任戶部尚書，入武英殿；壹品官三年期滿後，被封為少爺和太子太傅，並被任命為吏部尚書，入樓。此時，皇帝命同為太子姓氏的少師封賜他白金壹百兩、彩帛四件、紅蟒壹條，並派行人護送他回家。葉被免職後，謝晗、朱國楨相繼成為記錄人物，而且都很快被免職。身居要職的都是些小人物，清高文人無所依仗。魏忠賢先是誣陷殺了楊煉，接著左光鬥等人壹個個被殺被辱，朝廷異己被貶，好人都被趕走。宗死了，葉也在同月去世，享年六十九歲。崇禎初年，他被追授為太師，謚號文忠。