在西耶娜的公寓裏，患有健忘癥的羅伯特聽她描述受傷被送往醫院的細節。他在外套中發現壹個標有生物危害標誌的金屬圓筒，於是決定向美國領事館求助。領事館的工作人員在電話中表示，他們正在尋找羅伯特的下落，希望他能提供自己的位置。在Sienna的建議下，Robert向領事館提供了她公寓對面壹家酒店的地址，以避免她進壹步卷入這壹事件。很快，羅伯特看到全副武裝的瓦倫紮到達他提供給領事館的地址。這壹刻，他們意識到美國政府想除掉羅伯特。
羅伯特決定打開金屬圓筒。圓筒內部是壹個中世紀的骨輥印章，裏面嵌入了高科技的激光筆，投射出桑德羅·波提切利根據但丁《神曲》創作的“地獄地圖”圖案。設計在原作中做了修改，底部有壹行小字:“唯有透過deadeyes，才能窺見真相。”(原文為意大利文:La veritàèvisible solo Attraversogli Occhi della Morte。)突然，壹群武裝士兵突襲了西耶娜的公寓樓，兩人僥幸逃脫。
羅伯特和西耶娜判斷圓筒裏的物品與但丁關系密切，於是他們趕往佛羅倫薩老城。然而，在途中，他們發現佛羅倫薩警方和意大利國家憲兵隊已經封鎖了通往老城的道路，並開始搜尋他們的下落。於是他們跑進波波裏花園旁邊的壹個工地躲了起來。這時，羅伯特仔細查看了修改後的地獄地圖，註意到其中隱藏的十個字母依次是“CATROVACER”。圖案中地獄的每壹層都寫了十個字母，但是各層的順序被打亂了。按照波提切利原圖的正確順序重新排列後，十個字母拼成“Cercatova”。羅伯特認出這個短語的意思是“尋找它，妳就會找到它”，這正是喬治·瓦薩裏的壁畫《馬西亞諾之戰》中出現的內容。這幅壁畫現在藏在佛羅倫薩的舊宮殿裏。羅伯特和西耶娜最終避開了士兵的搜查，穿過瓦薩裏走廊進入了佛羅倫薩老城的舊宮殿。
到達舊宮殿後，羅伯特站在馬西亞諾之戰的壁畫前，試圖找出死亡之眼、修訂後的地獄地圖和他的位置之間的聯系。壹名管理員看到羅伯特形跡可疑，於是找到了舊宮的藝術文化總監瑪爾塔·阿爾瓦雷斯。瑪爾塔認出了羅伯特，他前壹天晚上見過他和大教堂博物館館長伊格納西奧·布索尼來到這座古老的宮殿。她領著羅伯特和西耶娜來到壁畫旁邊的樓梯，羅伯特意識到樓梯的頂層恰好與壁畫中的“切爾卡托娃”字樣在同壹高度。瑪爾塔向他們提到，但丁的死亡面具是在前壹天晚上展示的。這幅面具收藏在壁畫旁邊的大廳裏，被億萬富翁、天才遺傳學家伯特蘭·佐布裏斯特(Bertrand Zobrist)買走，但仍陳列在展廳裏。羅伯特意識到前壹天晚上他有了解開這個謎的線索，現在他正在重新尋找這個發現。瑪爾塔帶著羅伯特和西耶娜來到面具所在的展廳，卻發現面具不見了。大家查看監控錄像後發現，前壹天晚上偷走面具的正是羅伯特和伊格納西奧。博物館保安抓住了羅伯特和西耶娜，瑪爾塔立即打電話到伊格納西奧的辦公室詢問面具的下落，但辦公室接電話的秘書告訴她，伊格納西奧已經死於心臟病發作。他死前給羅伯特留了言，秘書為羅伯特播放了留言。在信息中，伊格納西奧說他把面具藏在了某個地方，並暗示他說的是“天堂，25”。
羅伯特和西耶娜最終從保安手中逃脫，但追趕他們的武裝士兵也趕到了現場。他們試圖通過salone dei cinquecento的天頂壁畫“科西莫壹世的聖化”上方的閣樓逃跑。不幸的是，瓦倫紮也追到了閣樓。西耶娜把她從閣樓上推下來，並在掙紮中殺死了她，所以他們設法逃脫了。在逃跑的路上，西耶娜把面具的主人佐布裏斯特介紹給了羅伯特。他認為地球人口已經失控，主張人類應該暫停人口增長。此外，有傳言稱，Zobrist正在開發壹種特殊的病毒，以減少地球的人口增長。他們越來越意識到事態的嚴重性，現在正在發生的種種暗示都指向了佐布裏斯特的鼠疫病毒。羅伯特認為“天堂，二十五”指的是神曲《天堂》的第二十五章，從而破譯出但丁的死亡面具藏在佛羅倫薩聖約翰洗禮堂，但丁就是在這裏受洗的。他們沖到浸信會教堂，找到了面具。同時，他們在面具後面發現了佐布裏斯特寫的壹串謎語。這時，壹個名叫喬納森·費裏斯(Jonathan Ferris)的人闖入浸信會教堂，聲稱自己是世界衛生組織派來幫助他們逃離士兵的。男子臉上有嚴重的皮疹，胸口的皮膚在襯衫下有淤青。這三個人根據謎語去了威尼斯，費裏斯在路上接到壹個電話後對他們的態度似乎發生了變化。到達威尼斯後，羅伯特根據在聖凱爾大教堂獲得的線索推斷該事件與恩裏科·丹多羅墓有關。費裏斯突然暈倒，失去了知覺。西耶娜說他內出血嚴重，所以羅伯特懷疑他在佐布裏斯特感染了瘟疫。然後羅伯特被壹群黑人士兵抓住，而西耶娜得以逃脫。
羅伯特被捕後，被帶到世界衛生組織總幹事伊麗莎白·欣斯基那裏。伊麗莎白隨後向他解釋了各種事件的真相:佐布裏斯特於壹周前自殺。這位天賦異稟的遺傳學家癡迷於但丁，可能研發了壹種新的瘟疫病毒，以消滅地球上的大量人口，迅速解決地球上人口過剩的現狀。伊麗莎白打開了佐布裏斯特留下的保險櫃，找到了金屬圓筒，帶著羅伯特去了佛羅倫薩，希望他能破解真相。然而，羅伯特在第壹次見到瑪爾塔和伊格納西奧後就和伊麗莎白失去了聯系。擔心他背叛敵人幫助佐布裏斯特釋放病毒，世界衛生組織派出緊急反應部隊搜尋他的下落。追趕他的士兵實際上就是這些部隊，但他們從未打算殺死羅伯特。
佐布裏斯特此前曾雇傭地下組織“財團”幫助他保護金屬圓筒，並希望財團在他死後將圓筒交給伊麗莎白。他還制作了壹個恐怖的視頻，要求財團在特定日期向媒體發布。視頻中充滿了與但丁有關的元素，他還拍攝了即將在文化中釋放的瘟疫病毒。病毒藏在水下壹個秘密的地方，外面的袋子正在慢慢溶解。視頻宣稱第二天世界將“永遠改變”。伊麗莎白未經允許拿走金屬圓筒後，財團不得不派出壹個小組來保護圓筒的秘密。他們在遇到瑪爾塔和伊格納西奧後綁架了羅伯特，但羅伯特當時並沒有解開所有的謎團。他們給羅伯特註射了苯二氮卓類藥物，抹去了他的短期記憶，在他的頭上偽造了壹個傷口，並導演了整個事件，以迫使羅伯特解開所有的謎團。西耶娜、瓦仁紮和費裏斯都是財團的演員，給美國領事館的電話也是提前偽造的。然而，該財團的領導人院長在看到佐布裏斯特的視頻後意識到此事與生物恐怖主義有關，於是打破了之前與佐布裏斯特的約定，同意與世界衛生組織合作。費裏斯的皮疹與病毒無關，而是玩瓦仁紮拍攝的醫生時使用的膠水引起的過敏反應。他胸前的淤青不是內出血，而是假裝中彈時胸部爆炸失敗導致肋骨骨折。當羅伯特在去威尼斯的路上，教務長曾與伊麗莎白合作，命令費裏斯阻止西耶娜的行動。到達威尼斯後，西耶娜意識到費裏斯在和她作對，於是在他暈倒後攻擊他的傷口，使他暫時失去知覺。
西耶娜此時已經與財團背道而馳，財團意識到她其實是佐布裏斯特的秘密信徒和情人。羅伯特在解開謎團的時候並不知道這壹點，所以他在被捕前告訴了她鼠疫病毒的藏匿地點。西耶娜隨後找到了壹架私人飛機，希望在所有人發現病毒之前趕到那裏。另壹方面，羅伯特與世界衛生組織和財團合作，試圖在她到達之前阻止她。根據佐布裏斯特留下的視頻，大家得出結論，裝病毒的袋子應該在視頻標註的日期完全溶解，釋放病毒。根據佐布裏斯特的線索，羅伯特推斷病毒應該藏在伊斯坦布爾聖索菲亞大教堂的恩裏科·丹多羅的墓中，但在到達聖索菲亞大教堂後，他才發現病毒其實藏在伊斯坦布爾的地宮中。當他們到達地下宮殿時，他們發現西耶娜比他們先到，裝有病毒的袋子已經破了。據估計，病毒是通過遊客傳播的。被羅伯特發現後，西耶娜用土耳其語對遊客大喊大叫，並在現場制造了騷亂。遊客們成群結隊地逃離現場，這使得世界衛生組織關閉隔離區的努力失敗。羅伯特還追趕逃跑的西耶娜。
不過後來證實，西耶娜並沒有刺破病毒袋。袋子本身在壹周前已經溶解在地下水宮的水池裏，病毒已經擴散。視頻中標註的日期，其實是佐布裏斯特根據數學計算預測病毒會擴散到全球的日期。西耶娜也在試圖阻止病毒被釋放，但她不信任世界衛生組織。她擔心政府獲得病毒後會用它來制造生物武器，所以獨立行動。該財團的領導人Provost被世界衛生組織控制。他試圖逃跑，但最終被土耳其警方逮捕。該財團將被調查，其聲譽將被摧毀。西耶娜獲得特赦，交換條件是她與世界衛生組織合作，利用自己的醫學知識和與佐布裏斯特合作研究的經驗解決危機。
佐布裏斯特制造的鼠疫病毒實際上是壹種病毒載體，它會將其DNA隨機植入感染者體內，導致1/3的人失去生育能力。但由於現有基因技術的限制，試圖恢復這種被改造的基因，很可能會導致更災難性的後果。因此，人類被迫進入了壹個新的時代。