在這裏，研究人員報告了apo狀態下人類、牛和大鼠NTCPs的cryo-EM結構，這揭示了跨膜通道的存在和底物的可能運輸途徑。
此外，在LHBs的肉豆蔻酰化preS1結構域存在下的人NTCP的結構，以及突變和轉運實驗的分析，顯示了壹種結合模式，即preS1與底物競爭NTCP胞外通道的開放。重要的是，preS1結構域的相互作用分析可以解釋人類NTCP中自然發生的HBV不敏感突變的機制。總之，他們的研究結果為HBV識別和理解哺乳動物鈉依賴性膽汁酸轉運機制提供了結構框架。
據報道，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染影響全球超過2.9億人，是肝硬化和肝細胞癌的主要原因，據估計每年導致82萬人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)和宿主的牛磺膽酸轉運蛋白(NTCP)之間的分子相互作用，牛磺膽酸轉運蛋白是壹種從血液到肝細胞的鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白。然而，病毒-轉運蛋白相互作用的分子基礎仍不清楚。
來源:/articles/s 41586-022-04845-4
美國加州大學的Arash Komeili研究小組在這項研究中取得了進展。他們發現不同的基因簇誘導了細菌鐵小體細胞器的形成。這壹成果發表在2022年5月18日出版的《自然》雜誌上。
在這項研究中，研究人員發現了壹個與鐵結合的隔間，這裏命名為“鐵小體”，這是之前在厭氧細菌弧菌磁脫硫中發現的。使用蛋白質組學方法，研究人員鑒定了三種鐵小體相關(Fez)蛋白，它們在d？磁石參與了鐵小體的形成。Fez蛋白由特定的操縱子編碼，包括FezB，它是p1b-6-ATPase，存在於不同系統發育和代謝的細菌和古細菌中。研究人員揭示了另外兩種細菌物種，沼澤紅假單胞菌和腐敗希瓦氏菌，通過它們的六基因fez操縱子產生鐵小體。
此外，還發現fez操縱子在外源宿主中也能形成鐵小體。用s？作為壹個模型，研究表明，鐵小體可能在無氧適應鐵饑餓中發揮作用。總的來說，這項工作發現了鐵小體可能是壹種新型的鐵儲存細胞器，並為研究其在許多微生物中的形成和結構奠定了基礎。
據了解，細胞內鐵穩態對機體非常重要，它是通過嚴格調節鐵的輸入、流出、儲存和代謝來維持的。鐵儲存最常見的模式是使用蛋白質區室，如鐵蛋白和相關蛋白質。雖然已經發現了脂質結合鐵室，但是它們的形成和功能基礎仍然未知。
來源:/articles/s 41586-022-04741-x
德克薩斯大學西南醫學中心的研究小組彼得·M·道格拉斯(Peter M Douglas)發現，小G蛋白天竺葵的酰化作用可以監測細胞內脂質穩態。這壹成果發表在2022年5月18日出版的《自然》雜誌上。
他們描述了秀麗隱桿線蟲細胞內脂質監測的機制，該機制涉及核激素受體NHR-49的轉錄失活，該受體是通過小G蛋白RAB-11.1將香葉基香葉基酯結合到內吞小泡而分離的。脂質消耗導致的從頭異戊二烯合成缺陷限制了RAB-11.1香葉基香葉天竺葵的酰化，促進了NHR-49的核轉位和rab-11.2轉錄的激活，從而增強了轉運蛋白在質膜中的滯留。因此，他們確定了細胞可以感知的關鍵脂質，以及與之相連的G蛋白和核受體。它們的動態相互作用使細胞能夠感知脂質消耗引起的代謝需求，並通過增加營養吸收和脂質代謝做出反應。
據報道，脂質穩態的失衡會對健康產生有害影響。然而，目前尚不清楚細胞如何感知脂質消耗引起的代謝需求，並通過增加營養吸收做出反應。
來源:/articles/s 41586-022-04729-7
英國牛津大學Sebastian M. Shimeld研究組證明Hmx基因保留證實了脊椎動物顱神經節的起源。這壹成果發表在2022年5月18日出版的《自然》雜誌上。
他們表明，同源盒轉錄因子Hmx是脊椎動物感覺神經節發育的組成部分，在絳蟲中，Hmx是驅動雙極尾神經元分化過程的必要和充分條件，這些神經元以前被認為是神經脊的同系物。利用絳蟲和七鰓鰻轉基因，他們證明了壹種獨特的串聯重復增強子調節莖脊椎動物譜系中Hmx的表達。他們還顯示了脊椎動物Hmx增強子在絳蟲中明顯強大的功能，表明上遊調控網絡的深度保存跨越了脊椎動物的進化起源。這些實驗證明了絳蟲和脊椎動物Hmx之間的調節和功能保護，並指出雙極尾神經元是顱感覺神經節的同系物。
研究人員表示，脊椎動物的進化起源包括與獲得掠奪性生活方式有關的感覺處理創新。脊椎動物通過顱感覺神經節服務的感覺系統感知外界刺激，其神經元主要來自顱底板；然而，活體譜系之間的解剖學差異以及細胞類型和結構之間同源性分布的困難阻礙了對基板和顱感覺神經節進化起源的理解。
來源:/articles/s 41586-022-04742-w
美國斯坦福大學Anthony E. Oro團隊近日取得重要進展。他們的研究發現Gibbin中胚層調節上皮細胞的發育。該研究成果於2022年5月18日在線發表在《自然》雜誌上。
在這裏，研究人員確定了由包含Xia-gibbat-hook DNA結合基序的1 (AHDC 1)編碼的蛋白Gibbin，這是早期上皮形態發生的關鍵調節因子。他們發現，由增強子或啟動子結合的Gibbin與數十種序列特異性鋅指轉錄因子和甲基-CpG結合蛋白相互作用，調節中胚層基因的表達。Gibbin的缺失導致GATA3依賴的中胚層基因的DNA甲基化增加，以及發育中的真皮和表皮細胞類型之間信號通路的丟失。
值得註意的是，由Gibbin突變的人胚胎幹細胞衍生的皮膚樣器官缺乏真皮成熟，這導致表達p63的基底細胞中有缺陷的角質形成細胞分層。體內嵌合CRISPR小鼠突變體揭示了Gibbin依賴性發育模型的壹系列缺陷，這些缺陷影響了反映患者表型的顱面結構、腹壁閉合和表皮分層。他們的結果表明，在夏-吉布斯和相關綜合征中看到的模式表型源於由基因特異性DNA甲基化決定的異常中胚層成熟。
據報道，人類發育中正確的外胚層模型需要先前確定的轉錄因子，如GATA3和p63，以及來自區域中胚層的位置信號。然而，外胚層和中胚層因子在穩定基因表達和家系決定中的作用機制尚不清楚。
來源:/articles/s 41586-022-04727-9
美國斯隆-凱特林癌癥中心的Vinod P. Balachandran等研究人員發現，新抗原的質量可以預測胰腺癌幸存者的免疫編輯。相關論文於2022年5月19在線發表在《自然》雜誌上。
研究人員表示，癌癥免疫編輯是癌癥的標誌，這表明淋巴細胞會殺死更多免疫原性癌細胞，使免疫原性較低的克隆在人群中占主導地位。雖然已經在小鼠中得到證實，但免疫編輯是否在人類癌癥中自然發生仍不清楚。
為了解決這個問題，研究人員調查了70例人類胰腺癌在10年間是如何進化的。研究人員發現，盡管有更多的時間積累突變，但胰腺癌的罕見長期存活者在原發腫瘤中具有更強的T細胞活性，他們的復發腫瘤具有更低的遺傳異質性和更少的免疫原性突變(新抗原)。為了量化免疫編輯是否是這些觀察的基礎，研究人員通過兩個特征來推斷新抗原是否具有免疫原性(高質量)，這兩個特征基於新抗原與已知抗原相似性的“非自同構”，以及新抗原與野生型肽不同地結合MHC或激活T細胞所需抗原距離的“自同構”。利用這些特征，研究人員估計癌癥克隆的適應性是T細胞識別高質量新抗原的總成本被致癌突變的益處所抵消。
通過這壹模型，研究人員預測了腫瘤的克隆進化，發現胰腺癌的長期存活者會發展為具有更少優質新抗原的復發性腫瘤。因此，研究人員展示了人類免疫系統自然編輯新抗原的證據。此外，研究人員提出了壹個模型來預測免疫應激如何誘導癌細胞隨著時間的推移而進化。更廣泛地說，這些結果表明，免疫系統從根本上監控宿主的基因變化，以抑制癌癥。
來源:/articles/s 41586-022-04735-9
美國斯坦福大學的馬克·j·修尼澤和薩德格·易蔔拉希米等研究人員合作揭示了感覺皮層編碼和區域間交流的新興可靠性。2022年5月19日，國際知名學術期刊《自然》在線發表了這壹成果。
研究人員對同時執行視覺辨別任務的小鼠的八個新皮層區域的神經元活動進行了成像，結果得到了超過265，438+0，000個神經元的縱向記錄。分析表明，整個新皮層的事件序列是從靜止狀態開始，到達感知早期，通過任務反應形成的。在靜止狀態下，大腦皮層有壹個功能連接模式，由享受* * *活動* *的區域群識別。在感官刺激開始後的大約200毫秒內，這種連接被重新安排，不同的區域* * *享受* * *變化和任務相關的信息。
在這種短暫的狀態下(持續約300毫秒)，區域間感覺數據傳遞和感覺編碼的冗余度達到峰值，反映了任務相關神經元間相關性波動的短期增加。刺激開始後約0.5秒，視覺表征達到更穩定的形式，其結構對於單細胞反應中的顯著和日常變化是強有力的。刺激出現後約1秒，壹個全局波動模式傳達了小鼠對每個測試區域的即將到來的反應，並與攜帶感官數據的模式正交。
壹般來說，新大腦皮層通過短期促進感知開始時的感覺編碼冗余，細胞可變性的穩健神經群編碼和大範圍的區域間波動模式來支持感覺表現，這些模式以不受幹擾的方式傳輸感覺數據和任務反應。
據了解，可靠的感覺辨別必須來自高保真的神經表征和腦區之間的交流。然而，新皮質感覺處理如何克服神經元感覺反應的巨大可變性仍不確定。
來源:/articles/s 41586-022-04724-y
最近，斯坦福大學的Jesse M. Engreitz及其團隊的最新研究揭示了人類增強子和啟動子序列的相容性規則。相關論文於2022年5月20日在線發表在《自然》雜誌上。
研究人員設計了壹個名為ExP STARR-seq(從轉錄活性調控區對啟動子X進行測序)的高通報告測試，並將其應用於研究人類K562細胞中1000增強子和1000啟動子序列的組合相容性。研究人員確定了壹個增強子-啟動子相容性的簡單規則:大多數增強子以相似的量激活所有啟動子，內在增強子和啟動子的活性以倍數組合來確定RNA輸出(R2=0.82)。
此外，兩種類型的增強子和啟動子顯示出微妙的偏好效應。看家基因的啟動子包含內置的激活基序，如GABPA和YY1，這降低了啟動子對遠端增強子的響應性。不同表達的基因的啟動子缺乏這些基序，對增強子表現出更強的反應性。總之，這種對增強子-啟動子相容性的系統評價表明，在人類基因組中，存在壹種由增強子和啟動子類型調節的倍增模式來控制基因轉錄。
據了解，人類基因組中的基因調控是由遠程增強子控制的，它可以激活附近的特定啟動子。這種特異性的壹個模型是啟動子可能對壹些增強子的序列編碼有偏好，例如由相互作用的轉錄因子或輔因子介導。這種“生物化學相容性”模型已經被對單個人類啟動子的觀察和果蠅的全基因組測量所支持。然而，人類增強子和啟動子之間的內部兼容程度尚未得到系統測量，目前尚不清楚如何將它們的活性結合起來控制RNA表達。
來源:/articles/s 41586-022-04877-w
美國華盛頓大學醫學院David J. Pagliarini和美國摩根嶺研究所Joshua j . Coon * * *近日取得重要進展。他們通過深入的多組分析確定了線粒體蛋白的功能。該研究成果於2022年5月25日在線發表在《自然》雜誌上。
在這裏，為了建立壹個更完整的人類線粒體蛋白質的功能輪廓，研究人員利用質譜分析了200多個由CRISPR介導的HAP1敲除細胞系。這項工作產生了約830萬個不同的生物分子測量值，為深入研究細胞對線粒體障礙的反應提供了基礎，並為研究蛋白質的功能機制奠定了基礎。在這些數據的指導下，他們發現PIGY的開放閱讀框(PYURF)是壹個S-腺苷甲硫氨酸依賴的甲基轉移酶伴侶，支持復合體I組裝和輔酶Q生物合成，在以前未解決的多系統線粒體疾病中被破壞。
研究人員進壹步將推定的鋅轉運蛋白SLC30A9與線粒體核糖體和OxPhos的完整性聯系起來，並確定RAB5IF是第二個包含導致腦-面-胸發育不良的致病變異的基因。他們的數據可以通過交互式在線MITOMICS.app資源進行探索，這表明許多其他孤兒線粒體蛋白的生物學功能仍然缺乏強有力的功能表征，並定義了線粒體功能障礙的豐富細胞特征，這些特征可以支持線粒體疾病的基因診斷。
據了解，線粒體是真核生物代謝和生物能量的中心。近幾十年的開創性努力已經確定了這些細胞器的核心蛋白質成分，並將它們的功能障礙與150多種不同的疾病聯系起來。盡管如此，數百種線粒體蛋白仍然缺乏明確的功能，約40%的線粒體疾病的潛在遺傳基礎尚未解決。
來源:/articles/s 41586-022-04765-3
加州大學洛杉磯分校的阿爾西諾·j·西爾瓦和米歐·周的研究小組共同揭示了C-C趨化因子受體5 (CCR5)可以關閉記憶鏈接的時間窗。相關論文發表在2022年5月25日的《自然》雜誌上。
他們表明，CCR5(壹種免疫受體，眾所周知是HIV感染的同型受體)的表達延遲(12-24小時)增加了環境記憶形成後時間窗的持續時間，從而將該記憶與後續記憶相關聯或聯系起來。CCR5在小鼠背側CA1神經元中的這種延遲表達導致神經元興奮性降低，進而負性調節神經元的記憶分配，從而減少背側CA1記憶集之間的重疊。減少這種重疊會影響壹個記憶觸發另壹個回憶的能力，所以關閉記憶鏈接的時間窗。
他們的研究結果還表明，與年齡相關的Ccr5及其配體CCL5的神經元表達增加會導致老年小鼠的記憶連接受損，這可以通過CCR5敲除和美國美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的藥物來逆轉。抑制這種受體具有臨床意義。總之，這裏報道的結果提供了對形成記憶聯系時間窗的分子和細胞機制的見解。
據介紹，現實世界的記憶是在特定的環境中形成的，通常不會孤立地獲得或回憶。時間是記憶組織中的壹個關鍵變量，因為時間接近的事件更有可能有意義地相關，而時間間隔長的事件則沒有。尚不清楚大腦如何區分不同的時間事件。
來源:/articles/s 41586-022-04783-1
德國海德堡大學的羅希尼·庫納發現，錯誤的連接和異常的末端器官靶向可以導致神經病理性疼痛。這壹成果在線發表在2022年5月25日出版的《自然》雜誌上。
在神經損傷後超過10個月的時間裏，研究人員以縱向和非侵入性的方式對基因標記的纖維群進行成像。這些纖維組感知皮膚周圍的有害刺激(傷害感受器)和溫和觸摸(低閾值傳入)，並跟蹤這些小鼠的疼痛相關行為。完全失神經的皮膚區域最初失去感覺，逐漸恢復正常敏感，損傷數月後出現明顯的異常疼痛和厭惡輕觸。這種神經再支配引起的神經病理性疼痛與傷害感受器有關。這些傷害感受器延伸到去神經區域，準確地再現神經支配的初始模式，由血管引導，在皮膚中顯示不規則的終末連接，並降低用於模擬低閾值傳入的激活閾值。
相比之下，低閾值傳入神經(通常介導損傷後完整神經區域的觸覺和異常疼痛)不會重新建立神經支配，導致觸覺終末器官如僅具有傷害感受器的邁斯納小體的異常神經支配。敲除與傷害感受器相關的基因，徹底消除了神經再支配的異常疼痛。因此，本研究結果揭示了神經再支配過程中結構可塑性、終末連接異常和傷害感受器受損導致的慢性神經病理性疼痛的機制，為臨床觀察到的患者負擔重的矛盾感提供了機制框架。
據了解，神經損傷可導致慢性疼痛和對軟觸摸過度敏感(異常性疼痛)，以及受傷和未受傷的神經聚集區的感覺喪失。改善這些混合且矛盾的癥狀的機制尚不清楚。
來源:/articles/s 41586-022-04777-z
星形膠質細胞在不同疾病中的反應性轉錄調控是不同的，這壹成果是由加州大學的邁克爾·v·索夫羅紐(Michael V. Sofroniew)和約書亞·e·布爾達(Joshua e . Bernstein)研究小組取得的。這壹成果於2022年5月25日發表在《自然》雜誌上。
研究人員通過結合生物學和信息學分析(包括RNA測序、蛋白質檢測、轉座酶可及染色質測定、高通量測序(ATAC-序列)和條件性基因刪除)預測轉錄調節因子。這些調節因子調節了超過65，438+02，000個與小鼠和人類不同中樞神經系統疾病中星形膠質細胞反應相關的差異表達基因(deg)。與星形膠質細胞反應相關的DEG在疾病中表現出明顯的異質性。轉錄調節因子也存在疾病特異性差異，但研究人員發現了壹組61的核心轉錄調節因子，它們在這兩個物種的許多疾病中都很常見。實驗表明，DEG的多樣性是由不同轉錄調控因子和特定細胞內環境的相互作用決定的。
值得註意的是，相同的反應性轉錄調節因子可以調節不同疾病中顯著不同的DEG隊列。不同疾病間轉錄調控因子對DNA結合基序的可及性變化明顯不同。對DEG變化至關重要的調節可能需要多種反應性轉錄調節因子。通過調節反應性，轉錄調節因子可以顯著改變疾病結局，並可用作治療靶點。這項研究提供了與疾病相關的反應性星形膠質細胞DEG和預測轉錄調節因子的可搜索資源。結果表明，與星形膠質細胞反應性相關的轉錄變化是高度異質性的，通過細胞內環境特異性的轉錄調控因子的組合，可以產生大量潛在的DEG。
據報道，星形膠質細胞對中樞神經系統的疾病和損傷有反應，反應性變化會影響疾病的進展。這些變化包括DEGs，但對DEGs的背景多樣性和調控知之甚少。
來源:/articles/s 41586-022-04739-5
最近，以色列魏茨曼科學研究所的Karina Yaniv，Rudra N. Das等研究人員發現，淋巴轉分化可以產生專業化的血管。相關論文於2022年5月25日在線發表在《自然》雜誌上。
利用斑馬魚臀鰭的循環成像和譜系追蹤，研究人員發現了壹種通過淋巴管內皮細胞(LECs)從早期發育到成年的轉分化形成專業化血管的機制。此外，研究人員還證明了成人生物體內來源於淋巴液和血液內皮細胞(EC)的臀鰭血管的功能差異，揭示了細胞本體與功能的關系。研究人員進壹步使用單細胞RNA測序分析來描述轉分化過程中涉及的不同細胞群和過渡狀態。
最後，結果表明，與正常發育相似，在臀鰭再生過程中，血管從淋巴管重新衍生，表明成魚的LEC保留了產生血液EC的功效和可塑性。總的來說，本研究強調了通過LEC轉分化形成血管的先天機制，並為細胞個體發育和內皮細胞功能之間的關系提供了體內證據。
據了解，細胞的譜系和發育軌跡是決定細胞身份的關鍵因素。在血管系統中，血管和淋巴管的EC通過分化和特化來滿足各器官獨特的生理需求。盡管已經證明淋巴管來自多種細胞來源，但LEC不知道還會產生其他類型的細胞。
來源:/articles/s 41586-022-04766-2
德國馬克斯·普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的Thomas Boehm和Dominic Grün等研究人員合作，揭示了兩種祖先類型的雙潛能胸腺上皮細胞的發展趨勢。相關論文於2022年5月25日在線發表在國際學術期刊《自然》上。
研究人員將單細胞RNA測序(scRNA-seq)與基於CRISPR-Cas9的新細胞條形碼系統相結合，以確定小鼠胸腺上皮細胞隨時間的質量和數量。這種雙重方法使研究人員能夠識別兩個主要的祖先群體:早期雙潛能祖先群體偏好皮質上皮，產後雙潛能祖先群體偏好髓質上皮。研究人員進壹步證明，持續提供Fgf7自分泌導致胸腺微環境持續擴張，而不會耗盡上皮祖細胞池，這表明存在調節胸腺造血活性程度的策略。
據介紹，胸腺內T細胞的發育對細胞免疫非常重要，依賴於器官型胸腺上皮微環境。與其他器官相比，胸腺的大小和細胞組成異常，如發育早期生長迅速，T細胞輸出量高，然後隨著年齡的增長，胸腺上皮細胞功能逐漸喪失，初始T細胞輸出量減少。ScRNA-seq在年輕和年老的成年小鼠中發現了胸腺上皮細胞意想不到的異質性；然而，產前和產後上皮祖細胞的推定身份和發育動力學尚未解決。
來源:/articles/s 41586-022-04752-8
西奈山伊坎醫學院的Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller和其他研究人員發現，大腦運動和恐懼回路在急性壓力下調節白細胞。2022年5月30日，《自然》在線發表了這壹成果。
研究人員發現，在小鼠急性應激期間，不同的大腦區域塑造了白細胞的分布和全身的功能。利用光遺傳學和化學遺傳學，研究人員證明了運動回路通過趨化因子誘導中性粒細胞從骨髓快速動員到周圍組織，趨化因子從骨骼肌吸引中性粒細胞。相反，室旁下丘腦通過直接和細胞內糖皮質激素信號控制單核細胞和淋巴細胞從次級淋巴器官和血液向骨髓的分泌。這些壓力誘導的、反向的、全人群的白細胞增多與疾病易感性的改變有關。
壹方面，急性應激通過重塑中性粒細胞並引導它們被募集到受傷部位來改變先天免疫。另壹方面，腎上腺素能釋放激素(CRH)神經元介導的白細胞轉移可以預防自身免疫性疾病，但會損害對新型冠狀病毒和流感感染的免疫力。總的來說，這些數據表明，在心理壓力期間，不同的大腦區域會對白細胞景觀進行不同而快速的調整，從而校準免疫系統對物理威脅的反應能力。
據了解，神經系統和免疫系統錯綜復雜地聯系在壹起。雖然已經知道心理應激可以調節免疫功能，但是將大腦中的壓力網絡與外周白細胞聯系起來的機制仍然未知。
來源:/articles/s 41586-022-04890-z