在意大利移民留下的古老傳統影響下，家族已經成為美國黑幫文化的重要組成部分。對於那些無法無天的歹徒，家人和親人心裏都有壹種說不出的地位。
這壹次，我們的主角，天才罪犯卡爾·強森(朋友們都叫他CJ)，在過了五年平靜的生活後，突然聽說他的母親在家鄉被殺害了。此時，他體內的“黑幫之血”又在燃燒，如今CJ將重返聖安地列斯，在內鬥的幾大地下勢力中再次掀起新壹輪的血雨腥風。
這壹次CJ會投靠哥哥，復興橙林家族。
《俠盜獵車手聖安德烈亞斯》的遊戲舞臺從佛羅裏達移到了加利福尼亞。
虛構的聖安地列斯市由三座城市(以洛杉磯的洛斯桑托斯為原型，以聖菲耶羅、舊金山為原型，以拉斯文圖拉和拉斯維加斯為原型)和綿延數英裏的高速公路、沙漠、山脈、河流和湖泊組成。
聖安地列斯的範圍會比以前的副城大五六倍，在這裏妳可以找到各種不同風格的景觀。事實上，妳可以稱之為微縮世界。