在環球制片公司擔任了壹些電影制作過程中的副手之後，1925年他開始擔任導演，這個時候，有聲電影時代很快就要來臨了，正是默片時代的尾聲。他壹開始導演的大都是西部片，代表作是1929年導演的《地獄英雄》。沒有過多久，在整個三十年代，他進入了自己電影生涯的輝煌時期。三十年代是美國經濟衰退時期，有過壹個大蕭條，但是給大眾營造夢想的好萊塢的制片業，卻並沒有衰落，相反卻十分繁榮。這個時候，他主要是根據壹些文學名作改編拍攝成電影，1937年，他根據海爾曼的話劇，改編拍攝了影片《死角》，獲得了觀眾的好評。同壹年，他拍攝的電影《紅衫淚痕》，影片講述了美國南北戰爭前夕，壹個美國南方姑娘的生活悲劇。主演貝蒂·戴維斯因為在影片中的出色表演，而獲得了第11屆奧斯卡最佳女主角獎。1939年他根據英國女作家勃朗特的小說《呼嘯山莊》改編拍攝了同名電影，主演是英國傑出的演員勞倫·奧立佛，影片獲得了很大的成功。
1941年他執導了電影《小狐貍》，1942年執導的影片《忠勇之家》，獲得了奧斯卡最佳影片、最佳導演等六項大獎，這個時候美國因為珍珠港事件，已經對日本和德國宣戰，影片的誕生真是恰逢其時。它講述了在1939年德國瘋狂轟炸英國時期，壹個在後方支持英國對德國作戰的家庭女主人的生活，塑造了壹個高尚勇敢的英國婦女形象。這部影片在二戰期間，起到了很好的鼓舞士氣的作用，當時的英國首相丘吉爾就寫信給制作這部影片的米高梅公司的老板路易斯·梅耶，說這部影片“是最好的戰時動員，抵得上100艘戰艦”。而拍攝完這部影片之後，威廉·惠勒立即以空軍少校的身份參加二戰、奔赴前線了。在奧斯卡的頒獎儀式上，是威廉·惠勒的妻子代替他領獎，她告訴大家，這個時候，威廉·惠勒正在德國的上空，冒著敵人的炮火，拍攝著壹部空戰紀錄片。
二戰結束以後，威廉·惠勒回到好萊塢繼續拍攝電影，1946年，他導演的影片《黃金時代》獲得了奧斯卡最佳影片、最佳導演等8項大獎。這部影片講述二戰結束以後，三個士兵回到家鄉，重新尋找生活的意義的故事，因為觸及了美國的當代現實，反映了重大的社會問題，引起了人們的歡迎和***鳴。
但是很快，美國“非美活動委員會”開始在美國文化藝術界進行清洗，在1947年，把威廉·惠勒也列入了黑名單，認為他同情***產主義和***產黨。威廉·惠勒是當時著名的“十君子”之壹，他對他們的指控進行了批駁，認為他們這是對憲法的破壞和侵害。最後，他遭到了暫時停止導演電影的處理。由於當時美國“麥卡錫主義”十分猖獗，所以好萊塢電影在政治運動和電視沖擊的雙重夾擊下，開始衰落了。
危機往往造就英雄，威廉·惠勒是振興好萊塢的重要人物，1953年，他執導了影片《羅馬假日》，發掘出了傑出的演員奧黛麗·赫本，這個天使般的女人從此大放光彩，讓世界觀眾為之傾倒，新壹代明星誕生了。這部人所***知的影片講述的是壹個英國公主，在羅馬度假時，和壹個美國記者相識的感傷戀愛的故事。男主演是派克，女主演奧黛麗·赫本因為本片獲得了奧斯卡最佳女主角獎。
而這個時期，是好萊塢面對電視的挑戰最為嚴峻的時期。1959年威廉·惠勒導演的巨片《賓虛》，壹舉獲得了奧斯卡最佳影片、最佳導演獎等11項大獎，創造了奧斯卡影片中的獲獎紀記錄，至今沒有別的影片能夠打破這個記錄，也使好萊塢找到了對抗電視的法寶，重新使觀眾湧向電影院。這部影片是壹部史詩，他講述了古代羅馬壹個猶太青年最後戰勝敵人、成為壹個英雄的故事，場面宏大，情節曲折，給好萊塢重新帶來了生機和活力。
《賓虛》是威廉·惠勒達到的壹個高峰，也是美國電影的壹個高峰。之後，威廉。惠勒拍攝的重要影片有1965年的《收藏家》，1968年的《滑稽女郎》和1970年執導的《瓊斯的解放》，1965年他獲得了美國電影科學與藝術學院頒發的撒爾伯格紀念獎，1976年又獲得了這個學院頒發的終身成就獎。
威廉·惠勒塑造了14個獲得了奧斯卡表演獎的電影明星，他本人也三次獲得了奧斯卡的最佳導演獎，他執導的《黃金時代》、《羅馬假日》和《賓虛》都已經是電影史上的經典。他以追求完美著稱，經常反復拍攝，有壹個“拍99次的惠勒”的稱號。