為什麽CAR-T療法對實體癌無效？？以前都說CAR-T療法是通過基因工程人為改造的，所以試圖找到壹個準確的靶點來攻擊，但是實體癌沒有明確的靶點，所以CAR-T療法很少有效。
再者，CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞，在體外用嵌合抗原受體(CAR)對T細胞進行修飾，使其能夠特異性識別癌細胞，然後將修飾後的T細胞擴增並輸註到患者體內。但是面對實體瘤，CAR-T療法有壹個缺點，就是進入實體瘤的T細胞可能會因為壹種“T細胞衰竭”的現象而停止工作。
研究證實Nr4a導致T細胞衰竭。為什麽會出現「T細胞衰竭」的現象？加州免疫研究所(LJI)進行了壹項實驗，壹個名為Nr4a的轉錄因子家族在T細胞衰竭的過程中發揮了重要作用。他們對荷瘤小鼠進行了實驗，發現當Nr4a轉錄因子缺失時，CAR-T具有更好的治療效果，可以縮小腫瘤體積，提高荷瘤小鼠的存活率。這壹研究成果近日發表在《自然》雜誌上。
2017研究組發現轉錄因子家族的另壹成員NFAT會促進T細胞Nr4a蛋白進入腫瘤組織的功能。研究人員在患有黑色素瘤的小鼠中測試了T細胞的“失敗標記”，結果顯示NFAT和Nr4a蛋白可以促進T細胞抗癌失敗。
當T細胞面臨慢性病毒感染時，Nr4a的含量會增加。接觸慢性病毒抗原的時間越長，T細胞就會越疲勞，最後會停止工作。
實驗證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中起作用。研究小組隨後利用遺傳方法將T細胞改變成具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞，並註射到荷瘤小鼠體內。研究設置了兩組:實驗組註射的CAR-T細胞沒有Nr4a蛋白，對照組註射的CAR-T細胞保留了Nr4a蛋白。
結果證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中起作用。具體來說，大多數沒有Nr4aCAR-T細胞的小鼠存活了下來，在90天的試驗中，體內腫瘤的大小減小了。相反，幾乎所有註射了含有Nr4a的CAR-T細胞的小鼠在35天時死亡。
這項研究證實了導致T細胞衰竭的關鍵因素。雖然不能直接應用於CAR-T治療實體腫瘤的臨床研究，但分析NFAT和Nr4a轉錄因子的作用，相當於解開了壹個免疫學之謎，為科學家設計更好的抗癌策略提供了新的線索。