李贄12歲開始作文，反對孔子把種田人看成“小人”。26歲中舉人 。30歲至45歲為官，先後任河南輝縣教諭、南京國子監博士、北京國子監博士、 北京禮部司務、南京刑部員外郎和郎中，最後出任雲南姚安知府。
萬歷九年（1581年），李贄從雲南辭職回加到湖北黃安，住在朋友耿定理家，撰寫壹些讀史的文章，並教授耿家子弟。萬歷十二年耿定雲世，他移居麻城。第二年派人送家眷回泉州，自己壹人住在麻城龍芝佛院，致力於讀書、講學和著述，歷十多年，完成《初潭集》、《焚書》等著作。收入《童心說》、《贊劉諧》、《何心隱論》及與道學家耿定向反復論辯而撰寫《答耿中丞》、《答耿司寇》等書答、雜述、讀史短文和詩***6卷。揭露道學家們的偽善面目，反對以孔子的是非觀為是非標準，批判的鋒芒直指宋代大理學家周敦頤、程顥、張載、朱熹。
李贄倡導絕假純真、真情實感的“童心說”。李贄在麻城還多次講學，抨擊時政，針砭時弊，聽任各界男女前往聽講，並受到熱烈的歡迎。萬歷十六年（1588年）夏天又剃頭以示和鄙俗斷絕。這對傳統思想造成了強烈的沖擊，被當地的保守勢力視為“異端”、“邪說”，群起圍攻，要把他驅逐出境。李贄旗幟鮮明宣稱自己的著作是“離經叛道之作”，表示：“我可殺不可去，頭可斷面身不可辱”，毫不畏縮。
萬歷二十五年（1597年），李贄應巡撫梅國楨之請往山西大同，著《孫子參同》，修訂《藏書》。秋，到北京，住在西山極樂寺，撰成《凈土訣》，次年春天到南京，將自己的零星著作匯成《老人行》，並再度研究《易》，撰寫《易因》，最後編訂其巨著《藏書》。《藏書》***68卷，系紀傳體史論，論述戰國至元亡時歷史人物約800人，對歷史人物作出了不與傳統見解茍合的評價，旨在反對儒學。如他贊揚秦始皇是“千古壹帝”，武則天是“政由己出，明察善斷”的“聖後”。萬歷二十八年(1600年)，在山東濟寧編成《陽明先生道學抄》、《陽明先生年譜》。
萬歷三十年 (1602年)，禮部給事中張問達秉承首輔沈壹貫的旨意上奏神宗，攻訐李贄。最終以“敢倡亂道，惑世誣民”的罪名在通州逮捕李贄，並焚毀他的著作。李贄入獄後，聽說朝廷要押解他回福建原籍，他感慨地說：“我年七十有六，死以歸為？”於是憤而以剃刀自刎。死後，馬經綸把他收葬於河北通州北門外馬寺莊迎福寺側，今墓地尚在。
李贄的壹生充滿著對傳統和歷史的重新考慮，這也是明朝後期社會思想變革的壹個聚焦般的體現。