1775年，參加第二屆大陸會議，參與起草《拿起武器的原因和必要性的宣言》。翌年6月，被選入《獨立宣言》5人起草委員會，系《獨立宣言》主要起草人，闡述了壹系列資產階級民主革命思想和原則。
1776年10月重返弗吉尼亞州議會，翌年起草“弗吉尼亞宗教自由法案”，並為促進弗吉尼亞社會的民主改造作出過很大貢獻。1779～1781年，任弗吉尼亞州州長。1783年，被選為聯邦國會議員，曾起草《1784年土地法令》。1786～1789年，任美駐法公使。1792年，與麥迪遜創建民主***和黨。他是美國聯邦政府第壹任國務卿（1790～1793）、第二任美國副總統（1797～1800）。
1800年當選為美國總統，蟬聯兩屆。任內購買路易斯安那（1803），對外持中立外交政策，其政治思想富有民主性，主張天賦人權、人民主權及人民革命權利，主張使美國發展成為壹個以農立國、以小農為主體的、充滿人情味的農業***和國。他是美國資產階級民主傳統的奠基者。傑斐遜於1800年曾說：“我已經在上帝聖壇前發過誓，永遠反對籠罩著人類心靈的任何形式的暴政。”他還熱愛科學，重視教育，博學多才。曾創辦弗吉尼亞大學，任校長；曾任美洲哲學會副會長、會長。
1826年7月4日，即美國獨立50周年紀念日，因患慢性腹瀉病逝於蒙蒂塞洛。著有《英屬美洲權利綜論》、《弗吉尼亞劄記》等。