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求基因免疫的論文

六、基因疫苗的優點和存在的問題

與傳統疫苗相比,基因疫苗具有以下顯著的優越性:

1、質粒DNA非常穩定,易於貯存和運輸,使用方便。而且制備簡單,容易大量生產,成本低。對於毒性大、危險的病毒,以及難以提取抗原的疫苗,基因疫苗的制備相對安全,容易得多。

2、質粒DNA在宿主體內可較長時間存在,抗原基因在體內持續表達產生抗原蛋白,不斷刺激機體免疫系統產生長程免疫,免疫效果可靠。

3、基因疫苗不僅可以產生體液免疫應答,而且可以導致細胞毒T淋巴細胞激活而誘導細胞免疫,而傳統的疫苗只有活苗可誘導細胞免疫,但存在活疫苗的毒力回升的危險。

4、用核心蛋白保守DNA序列制備的基因疫苗對病原體(細菌或病毒)的各變異亞型都可產生免疫應答,從而避免因病原體變異而造成的免疫逃避問題。

5、壹個質粒載體可克隆多個抗原基因組成多價苗,從而壹種基因疫苗可預防多種疾病。

6、質粒DNA無免疫原性,不會像重組疫苗那樣誘發針對載體的自身免疫反應,至少目前沒有檢測到抗DNA抗體的報道。另外,基因疫苗還不會受機體已有抗體的影響。作為壹類新型疫苗,基因疫苗還有不少需要進壹步研究的問題:

1、安全性問題:質粒DNA壹般不會整合到宿主細胞的基因組上,目前也未發現插入突變的證據。但不能完全排除少數質粒DNA插入到染色體上引起突變的可能性。壹旦整合到基因組中就可能使細胞癌基因激活或抑癌基因失活。

2、保護效率問題:目前為止,基因疫苗的免疫效率很難達到百分之百的免疫保護,且存在明顯的種屬個體差異,這可能與不同動物細胞需要不同啟動子、抗原基因、給藥方法途徑、給藥量有關。

3、免疫耐受問題:基因疫苗體內持續表達產生抗原蛋白,可能打破機體本身的免疫平衡,引發免疫耐受。(註:8)

七、基因疫苗疫苗的應用

DNA疫苗應用的 域很廣,至今已經被用在預防至少 十種傳染病的實驗上.其中包括病毒,細菌及原蟲等各種型式微生物的感染癥.也有人把DNA疫苗用在部分傳染病的治 上.此外它也被用在某些癌癥的預防或治療上.

(1) B型肝炎。B型肝炎病毒(HBV)的DNA疫苗是目前被研究得最詳細的DNA疫苗之壹.現 B型肝炎疫苗的成分是以基因工程技術合成的S抗原制成.壹般而言,這種疫苗的效果相當 錯.但是免疫 正常的 輕人仍有少於5%的人無法產生足夠的抗體.研究發現, 用肌肉註射B型肝炎病毒DNA疫苗即可產生較好的免疫保護:同時產生抗HBV的抗體及細胞毒 性T細胞反應[32,33].對於壹部份在接受傳統疫苗註射之後,無法產生足夠保護 的個體,DNA疫苗也有錯的效果[34].在B型肝炎病毒DNA疫苗中,CpG結構小段是很好的免疫激劑,它加強 B型肝炎病毒DNA疫苗的免疫反應[35]. 過在黑猩猩的實驗顯示,B型肝炎病毒DNA疫苗的效果,依賴的DNA 很大,而且必須壹再的追加註射才能維持長期的免疫. 除用在預防B型肝炎病毒感染,也有人 用B型肝炎病毒DNA疫苗治B型肝炎.在壹個B型肝炎病毒轉殖鼠的研究當中,B型肝炎病毒DNA疫苗成功地誘發 B型肝炎病毒表面抗體, 但清除 血液中的B型肝炎病毒表面抗原,肝細胞中B型肝炎病毒的mRNA也消失,同時並 會對肝細胞本身造成傷害,表示具有B型肝炎病毒特 性的T細胞也 與其中的反應.除動物實驗,B型肝炎病毒DNA疫苗的人體實驗,包括用在預防及治,都已經展開.結果相當地令人期待. (註:2)

(2) 流行性感冒病毒(Influenza) 。流行性感冒病毒的壹個重要特徵是它會 斷的突變,主要是其hemagglutinin 及neuraminidase 個表面蛋白會 斷變 ,出現新的病毒株,進而導致大規模的傳染.現在的去活性疫苗註射,必須預測可能的病毒株,然後再進疫苗的制造.壹旦出現預測錯誤,或有新的病毒株出現,則現有的疫苗可能會無效. 流行性感冒病毒的核蛋白(nucleoproteins, NP),相對地比較 會有變,可能可以產生跨種病毒的保護 .可惜在自然感染下,核蛋白本身並不足以產生足夠的免疫 ,保護宿主免於感染. 關於流行性感冒病毒的DNA疫苗實驗,最早是有人成功地用流行性感冒病毒的hemagglutinin(H7)基因,在雞上產生保護.此外,針對流行性感冒病毒會不斷突變的問題,曾經有人用含有流行性感冒病毒核蛋白基因的DNA疫苗,在鼠體內誘發出針對A型性感冒病毒的保護.這樣的結果, 證明能應用在人體身上,將是 性感冒的預防工作上,壹個很重要的突破. (註:3)

(3)人類免疫缺陷病毒(HIV) 人類免疫缺陷病毒感染會引起免疫系統崩潰,出現所謂後天免疫缺陷癥候群(AIDS),又稱為愛滋病.雖然,隨著抗愛滋病藥物的研發,愛滋病的治療已經有許多進展.但是,抗病毒藥物的副作用很大; 人類免疫缺陷病毒會壹再突變,出現藥物的抗藥性;並且壹旦停藥,病毒又將增生,甚至導致發病;再加上藥物的費用很昂貴,大部分愛滋病盛行的國家都負擔不起.這些因素加在壹起,使得愛滋病至今仍然可以算是壹種不治之癥,.所以面對愛滋病毒的防治問題,發展壹種有效的愛滋病毒疫苗,顯然是值得努力的,而且是最有可能奏效的方向. (註:4)

(4) 結核菌 結核病至今仍是全世界最重要的傳染性疾病之壹,尤其在愛滋病及其他免疫缺陷病患的數目增加以後,結核病的重要性又逐漸提高.抗藥性結核菌的出現及逐漸普遍,也使得預防結核菌感染日形重要.卡介苗是目前唯壹可以用於預防肺結核的疫苗,但效果有限.在結核菌的慢性感染中,結核菌通常會表現出壹些感染晚期特有的蛋白,這些抗原可以引起強 的免疫反應,可能可以用作DNA疫苗的主要成份.動物實驗已經證實,含有熱休克蛋白65的DNA疫苗,施打在 鼠身上以後,可以減少感染。(註:5)

(5)丙型肝炎DNA疫苗 1996年,Major等將編碼HBV核心蛋白的主要抗原決定簇基因與HBV主要蛋白基因融合,構建了重組 HCV DNA疫苗,免疫接種小鼠後,成功地誘導了對兩種抗原的免疫應答並檢測到了兩種病毒的抗體。同年,Tobushige K等將HCV核心蛋白基因的。DNA構建核酸疫苗後,免疫BALB/C小鼠後也產生了針對核心蛋白的免疫應答。

(6)單純皰疹DNA疫苗 最近Kriesel等將編碼HSV-2型gD2和pRSVnt免疫BALB/c小鼠,13天後用半數致死量的HSV攻擊,獲得滿意結果,而對照組的小鼠均先後死亡,表明單純皰疹DNA疫苗對動物有保護性作用。

(7)瘧疾DNA疫苗 1994年Sedegah等構建的質粒DNA中含有編碼尤氏瘧原蟲環子孢子蛋白(PyCSP)的基因。該疫苗與目前試驗中的疫苗(輻射處理的子孢子)相比,能誘導更高水平的抗PyCSP抗體和CTL,並使16只免疫小鼠中的9只獲得了對瘧原蟲感染的防禦作用。最近研究表明瘧疾基因疫苗有可能成為最早用於人類的基因疫苗。

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