這壹地區的歐洲移民最初是由十七世紀的法國拓荒活動、建立毛皮交易網路以及傳教活動而開始開墾，開墾的進行主要是沿著密西西比河及大湖區上緣開始。而法國對這壹地區的控制於1763年隨著對印地安人的戰爭結束而終止。 而英國移民在1750年代時則開始在俄亥俄地區拓展殖民勢力，但在1763年時曾暫時中止在阿帕拉契山區以西的擴張，但並未完全終止殖民勢力在這壹地區的擴張。
早期移民也開始經由陸路（經由Braddock Road）或水路（經由大湖區）來越過阿帕拉契山脈。今日的位於俄亥俄河起點的匹茲堡（當初被稱作Fort Pitt）為早期中西部殖民經由陸路的前哨站。第壹批藉由陸路來到內陸地區的拓荒者聚居於俄亥俄州南方及肯塔基州的俄亥俄河兩岸。較廣為人知的拓荒者有Daniel Boone及Spencer Records。而藉由水路經由大湖區來到中西部的第壹批拓荒者則是以軍隊碉堡或交易港口為中心開始發展，諸如今日威斯康辛州的Green Bay及密西根州的底特律。
隨著美國獨立戰爭的結束，自東部各州來到中西部的拓荒者開始快速增加。在1790年代，獨立戰爭時期的退伍軍人和來自東部各州的拓荒者由於美國聯邦政府的土地授與法案的通過開始移居此壹地區。而賓夕法尼亞的長老教會、荷蘭卡爾文教會（Dutch Reformed Church）、貴格會及康乃迪克州的公理會是最早移居俄亥俄和中西部地區的先鋒。
在美國南北戰爭時期，移居美洲大陸的歐洲移民通常會繞過當時東岸地區的美國直接定居在美洲大陸內陸地區，這些地區包括俄亥俄州、威斯康辛州、伊利諾州及密蘇裏州東部的德國路德教派，威斯康辛州、明尼蘇達州及愛荷華州北部的瑞典及挪威移民，以及德國的羅馬天主教徒和猶太人所建立的中西部城市。許多德國天主教徒也經由俄亥俄河谷地區在移居到大湖區的邊緣。
廿世紀時，隨著工廠和學校所帶來的各種新契機，非裔移民開始由美國南方移入中西部各州，也大幅改變包括芝加哥、聖路易、底特律和其他大都市的都市文化及景觀。
由於中西部地區的肥沃土壤，這壹地區盛產包括玉米、燕麥及小麥的各種谷物，其中以小麥最為重要，因此早期中西部也被稱為美國的「面包籃」。
另外，水路也是中西部地區發展最重要的因素之壹，其中最居功厥偉的是流入密西西比河的俄亥俄河。1795年之前，由於西班牙箝制住密西西比河的南方流域並拒絕美國農產品經由密西西比河進入大西洋，中西部的發展也因此受到限制而停頓。
而中西部的河流也是促成馬克吐溫筆下兩本美國經典名著—《密西西比河上的生活》及《頑童歷
險記》—的靈感來源。馬克吐溫的故鄉，密蘇裏州的漢尼伯，目前已經成為著名的觀光景點並提供遊客壹窺當年中西部生活方式的機會。
而另壹條開拓中西部的水路是經由大湖區而來的航路，1825年時所開鑿完成的伊利運河使中西部的貨物可以經由完全水運的方式直接運到紐約港，較之前由密西西比河迂回的水路來的便捷。而伊利運河也促成許多湖港都市的興盛以因應這壹條新航路的完成。在工業革命期間，湖運為將明尼蘇達州梅薩比嶺（Mesabi Range）區域所產的鐵礦石運到大西洋州煉鐵廠的主要輸運管道，之後所開辟的聖羅倫斯海道（Saint Lawrence Seaway）便是為中西部物產運送到大西洋所開辟的航道。而在俄亥俄州及印第安那州境內的陸運河則是連接俄亥俄河與大湖區另壹條重要的水路。
密西根湖被四個中西部州所環繞，包括密西根州、印第安那州、伊利諾州及威斯康辛州
由於位於中西部核心的西北領地是美國首先禁止蓄奴的地區（美國東北部於1830年代禁止蓄奴），中西部在文化上承繼了有別於美國其他部分的自由先驅精神並引以為傲。而這個區域的南界為俄亥俄河，是美國歷史與文學上象徵自由和蓄奴的分界線（詳見斯托夫人的《湯姆叔叔的小屋》和托尼·莫裏森（Toni Morrison）的《寵兒(Beloved)》）。中西部，特別是俄亥俄州，提供了所謂的地下鐵路給越過俄亥俄河的黑奴經由伊利湖前往加拿大。
中西部區域是由包括不蓄奴（除密蘇裏州外）、先期居民、自由的壹個課堂式的公立學校、由美國獨立戰爭退伍軍人所帶來的民主觀念、新教徒信仰、經由俄亥俄河及鐵路運送而累積的農產財富所塑造成型。在俄亥俄州及印第安那州境內的運河更是開啟中西部農產運銷的關鍵，中西部的農業生產帶動了世界最大的人口和經濟成長並為日後的「合並市場（emerging markets）」奠下基礎。由中西部俄亥俄河經伊利運河的貨輪所運載的日用物資更是超越波士頓地區及費城地區，間接貢獻了紐約地區所累積的財富。 在南北戰爭時代，中西部主要是鄉村，小農場點綴在俄亥俄、印第安納和伊利諾大地；然而，工業化、移民和城市化孕育了工業革命，中西部大湖地區成為工業進步的中心。在19和20世紀，德國、斯堪地那維亞、斯拉夫和非洲裔美國移民湧入中西部地區，形成以基督教新教為主、多種信仰並存的地區風格。天主教徒集中在大城市，是因為1915年以前德國、愛爾蘭、義大利和波蘭移民的增加，以及1950年以後墨西哥移民人口暴增。著名的阿米什社區在俄亥俄、印第安納北部及伊利諾中部也常見。
文化——————————
中西部居民常被認為是個性開放、友善且坦率，但有時候會給他人造成憨直且固執的成見。中西部價值觀成形的因素可能是自廢奴主義者、重視教育的公理會會眾、中西部新教徒的卡爾文主義的宗教傳統，以及勤勞的早期開拓先驅者培植的重農價值觀。中西部至今依舊保有基督教新教特別是卡爾文主義、對權威和權力的不信任思想的熔爐。
羅馬天主教是中西部最大的宗教宗派，占各州人口的19%到29%；浸信會在俄亥俄、印第安納和密西根占14%，密蘇裏22%，明尼蘇達5%；信義宗在威斯康辛和明尼蘇達占22-24%，反映出這些州的斯堪地那維亞和德國傳統。五旬節教會和靈恩派教會在在中西部影響甚小，在1%到7%之間。猶太教和伊斯蘭教人口也低於1%，且主要集中在芝加哥和克裏夫蘭等大城市。底特律郊區有全美最大的穆斯林居住區。13-16%的人口無宗教信仰。
雖然工業化和城市化已經變革了中西部各州，該地區仍廣泛維持其鄉村傳統。擁有鄉村、內戰前的中西部傳承，像堪薩斯這樣的農業州已經變成了中西部的象徵，並且在壹些老電影中直接表現出來，例如1939年的電影版綠野仙蹤。
中西部的政治較為保守，但這種傾向有時會遭到少數民族、農工或民粹團體的抗議。五大湖區由於都會區林立，是本區最傾向自由主義思想的地區，愈向西或往南的人口稀疏的鄉村，自由派的色彩愈淡化。五大湖區的產生了包括拉福萊特家族、美國***產黨領袖葛斯·豪爾這類政治人物。明尼蘇達州產生了自由派政治家沃爾特·蒙代爾、休伯特·漢弗萊、前參議員及民主黨總統參選人尤金·麥卡錫及抗議歌手鮑伯·迪倫。
由於二十世紀非裔美國人向北遷徙，在中西部各大城市區，如辛辛那堤、克裏夫蘭、底特律、芝加哥、密爾瓦基、哥倫布市、印第安納波利斯、堪薩斯市、聖路易、明尼阿波利斯、托萊多、代頓等，均有為數不少的非裔美國人湧入。在這裏，可以看到工業和文化的融合，爵士樂、藍調和搖滾樂使得二十世紀的中西部在音樂上蓬勃發展，包括底特律的摩城之音和科技音樂、芝加哥的浩室音樂和藍調以及克裏夫蘭的搖滾樂。搖滾樂名人堂現址就設在克裏夫蘭。
參見：中西部音樂、摩城之音、底特律、靈魂音樂、俄亥俄州樂手、庫爾夥伴合唱團及代頓 (俄亥俄州)
今日，美國東西兩岸的富裕生活和南方陽光地帶的快速成長使人覺得中西部的生活不易。中西部的許多工廠被廢棄，移往南部或海外，使得有些人把工業化的中西叫做生銹地帶。
中西部的目前人口占全美的22.2%。
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