從小在父親的教誨下，刻苦攻讀，甚為其父所欣賞，曾賦詩雲：“春寒坐喚客飲酒，夜靜臥聽兒讀書。”
道光二十年（1840），顧嘉蘅京試及第，中二甲第五名進士，授翰林院編修。
道光二十六年出任河南省南陽府知府。
顧嘉蘅任職南陽時，勤於政務，指導農事，發展生產，使物阜民安。同時，他修城竣隍，練兵習武，使了南陽人兔受戰火塗炭。因而受到朝廷器重，連續五任南陽知府，歷時近20年。當時南陽民眾把他與西漢的召信臣和東漢的杜詩這兩位有惠政於民的南陽太守並列，被譽之為當代的“召父杜母”。
顧嘉蘅精於詩詞楹聯，在南陽武侯祠內題刻的楹聯甚多。文人墨客對隆中究竟在襄陽、還是在南陽爭論不休，特別是鄂豫兩省的文人，均引經據典，以列入本省為光榮。這種爭論雖屬學術問題，也不免夾雜地方意氣。顧嘉蘅籍屬湖北宜昌，卻在河南南陽當知府，他力排眾議，揮筆在武侯祠題壹聯曰；“心在朝廷，原無論先主後主；名高天下，何必辨襄陽南陽”。其對聯書法道勁，風采神韻，凡來武侯祠遊覽者，無不倍加欣賞，嘖嘖稱贊。
顧嘉蘅五任南陽知府屆滿，已年逾六旬，攜眷歸裏，回宜昌居住。返鄉時，除隨身所帶衣物外，就是大量書籍、古玩和壹臺古硯。其妻魏氏主持家務，量入而出，克勤克儉。對兒孫管教甚嚴。雖屬官宦人家，書香門第，但無豪華奢侈之風，亦無驕橫腐化之氣。後曾與宜都學者楊守敬等編寫《荊州府誌》，顧任總纂，光緒十六年（1891）木刻發行，時已年近八旬，不久即逝。