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《後宮甄嬛傳》改編自女作家流瀲紫的同名網絡小說《後宮：甄嬛傳》。2010年，電視劇版權被北京電視藝術中心購進。同年9月18日，電視劇在北京開機拍攝。電視劇由鄭曉龍導演，這是鄭曉龍首次執導的古裝戲。鄭曉龍表示作品延續自己的現實主義風格，不同於原作設定在架空的大周朝，鄭曉龍將故事安排在雍正年間。
角方面，導演鄭曉龍表示他是根據角色去考慮演員的，並認為劇中“每個人塑造出來的形象都是很立體的，而且妳壹看就能看出來誰是誰，而不會看串了。”
孫儷飾演主角甄嬛，最初導演對從未演過古裝戲、並且壹直演柔弱女子的孫儷沒有充分的信心，但因為其身為編劇的妻子力挺孫儷才決定用她，對此孫儷表示“感激鄭曉龍導演敢把甄嬛交給我”。
皇後壹角由香港宮廷劇的常客蔡少芬來擔當，原著作者吳雪嵐亦是蔡少芬的粉絲，她原本是根據蔡少芬的形象去創作“甄嬛”這個人物的，在她心中這部劇皇後的最佳人選就是蔡少芬，還向導演導演提議要蔡少芬來演。在《後宮甄嬛傳》中皇後壹角敲定由蔡少芬出演時興奮了許久，特地為此改編了劇本，給皇後增加了許多戲碼。鄭曉龍則認為，蔡少芬的表演有特別飽滿的情緒，沒有“港臺範兒”。
蔣欣出演華妃，最初導演找她演的角色是曹貴人，他認為蔣欣長得太溫婉，演不了跋扈的角色；但蔣欣認為小說中華妃的壹根筋很可愛，她不希望大家覺得這是個反面角色，因此很想出演華妃壹角，在請求導演讓她試戲之後，她的表現驚艷了導演，於是導演就同意蔣欣出演華妃。
斕曦扮演沈眉莊，雖然她當初早已被劇組鎖定，但初次與導演會面時，鄭曉龍希望考慮處理她的壹顆虎牙，之後斕曦告訴導演虎牙已經拔了，她因而獲得了試裝試戲的機會。對於沈眉莊壹角，斕曦稱從小學習黃梅戲的經歷對她塑造人物幫助頗大。
陶昕然飾演安陵容，她在拍攝《黛玉傳》後與鄭曉龍會面。最初陶昕然對於出演沒有任何期待，但導演在翻看陶昕然帶來的劇照時被她所飾演的賈探春的照片吸引住了，於是他抽出照片對著身邊人說“我要的安陵容就是這樣子”，在陶昕然與鄭曉龍聊了二十分鐘後，鄭曉龍就對她說“妳來演安陵容吧。”
陳建斌飾演皇帝，雖有觀眾質疑陳建斌飾演的雍正年齡過大，沒有演出原小說中的飄逸帥氣感，但導演認為歷史上的雍正在登基時就是40多歲，追求帥的皇帝反而是不真實的，他認為陳建斌年齡正合適，讓這部戲更落地、更沈穩。
本劇的禮儀老師張曉龍則親自出演太醫溫實初壹角，該角色是由導演欽點的，鄭曉龍認為張曉龍對於這些細微的情感表達拿捏得都很到位，適合以壹些細微的動作和眼神為主的溫實初在劇中的形象。
李東學扮演果郡王，鄭曉龍見了很多人，到李東學時談了不超過5分鐘就告訴李東學，他是目前為止最像允禮的人。幾天後李東學試戲，試了半天就順利定了下來。