進入20世紀，史密森博物院接受的藝術品捐贈與日俱增，在首都華盛頓建造大規模國家美術館的呼聲愈高。1920年，史密森博物院成立了國家美術館籌建委員會。1923年，國會決議，在大草坪邊建造國家美術館，由史密森博物院負責籌集建館所需資金。然而由於建造規模無法確定，所需資金來源懸而未決，而史密森博物院僅從私人手中募集到1萬美元，因此建館事宜也就暫且擱置了起來。
真正給建造美國國家美術館帶來好運的是安德魯·威廉（Andrew Willem Mellon）。他於1855年3月24日生於匹茲堡，父親是匹茲堡的壹位企業家。生在富有家庭的梅隆在即將畢業於匹茲堡大學的時候，聽從父親的勸告，離校投身於銀行業。年輕的梅隆在銀行事務中取得了成功。同時，他又是壹位藝術愛好者，尤其愛好繪畫。1880年，25歲的梅隆到歐洲旅行。這次歐洲之旅揭開了梅隆藝術收藏的序幕。在英國，他以1000美元的價格買下壹幅油畫，成為自己的第壹件藝術藏品。此後便壹發而不可收拾，他幾乎每年夏天都要去壹次歐洲，持續不斷地購買了許多16-19世紀的歐洲名畫。1921年至1932年，梅隆來到華盛頓，在前後3任總統手下擔任美國財政部長11年之久。1927年，梅隆在壹次談話中對兒子明確地說，他希望有朝壹日在華盛頓捐資建造美術館，使美國人民在自己的首都看到世界上最好的藝術品。從那以後，他更加註意收藏油畫和雕塑珍品。
1932年，梅隆出任美國駐英國大使，他個人出資665.4萬美元從當時的蘇聯政府手中購買了21幅世界名畫。這筆資金相當於蘇聯1931年向美國出口商品總額的1/3。在擔任財政部長期間，隨著自己收藏日豐，梅隆要捐資在首都建造國家美術館的願望越來越強烈。這壹方面是因為他每年旅行歐洲，那裏令人目眩的宏大美術館給他留下了深刻的印象，他由此希望美國也有壹個完全可以與歐洲相比的美術館；另壹方面，擔任財政部長的梅隆經常接待英、法、意大利等歐洲來客，當這些客人表示想看看美國的美術品收藏的時候，梅隆總是感到窘迫，常常以邀請他們參觀自己的油畫收藏應付過去。然而，個人收藏和國家館畢竟是兩回事。 1936年12月，80歲高齡的梅隆致信美國總羅斯福，表達了向國家捐建壹座美術館的願望。他表示，該館落成之後，不要以他個人的名字命名，而使用“國家美術館”這樣的名字，以便於其他藝術收藏家向該館捐獻珍藏。美國政府和國會很快決定，接受梅隆的捐贈。
梅隆指定著名建築家約翰·雷塞爾·波普為國家美術館的建築設計師。對於這位人選，梅隆堅信不疑，因為除了他以外，梅隆只考慮過卡斯·吉爾伯特——美國最高法院大廈的設計者。這年，建築大師波普也有62歲了，他設計的傑弗遜紀念堂和國家檔案館已經為自己帶來了聲譽。晚年，波普覺得自己生命有限，決心在國家美術館設計中盡展才華。
遵照梅隆的意見，外墻使用田納西州粉紅色花崗石的國家美術館在建築面積上超過了當時的英國國家美術館。梅隆表示，為了達此目的，即使增加開支也在所不惜。由於大量使用昂貴的大理石和花崗石，當這座美術館竣工的時候，它成了世界上使用高級石料最多的國家美術館。波普經過認真研究，在美術館外形上采取古羅馬式結構，中央穹頂較低而兩翼較長，南北大門前以長長的圓立柱，使整個建築顯得氣度恢宏，典雅不凡。
在捐獻壹事得到確定，波普的設計也開始之後，梅隆的身體狀況明顯衰弱。但是他壹直住在華盛頓，親眼看著工程的進展，直到1937年6月底，確定美術館外墻使用他選定的田納西州花崗石後，梅隆才離開華盛頓回到長島休養。梅隆預見到自己的生命正走向終點。為了順利完成建築，根據他的安排，成立了以兒子保爾為首的基金會，全面負責工程和日後的開館事宜。在梅隆生命的最後半年中，唯有國家美術館的建造牽動他的心。 1937年3月17日晚，美國國家美術館舉行開館儀式，羅斯福總統前來參加。保爾·梅隆致辭說：“這座建築是許多人智慧的結晶，他們為之竭盡全力。現在，我們高興地將它和我父親的藝術收藏壹起較交給您——總統先生，讓它們永遠服務於美國人民。”