該地區的歐洲移民在17世紀通過法國人的開拓活動、毛皮貿易網絡的建立和傳教活動開始耕種，主要分布在密西西比河沿岸和五大湖區的上邊緣。然而，法國對這壹地區的控制隨著1763年對印第安人戰爭的結束而結束。20世紀60年代+0750年代，英國移民開始在俄亥俄州擴張殖民勢力。但在20世紀60年代+0763年，他們暫時中止了向阿帕拉柴郡山脈以西的擴張，但並沒有完全阻止殖民勢力在這壹地區的擴張。
早期定居者也開始通過陸路(通過布洛克路)或水路(通過大湖區)穿越阿帕拉切奇山脈。今天的匹茲堡(原名皮特堡)，位於俄亥俄河的源頭，是早期中西部陸路殖民的前哨。第壹批由陸路進入內陸的拓荒者居住在俄亥俄州南部和肯塔基州的俄亥俄河兩岸。著名的先驅是丹尼爾·布恩和斯潘塞唱片公司。第壹批通過五大湖區水路來到中西部的拓荒者開始圍繞軍事碉堡或貿易港口發展，比如今天威斯康星州的格林灣和密歇根州的底特律。
隨著美國獨立戰爭的結束，從東部各州來到中西部的拓荒者人數開始迅速增加。在1790年代，由於美國聯邦政府通過了土地贈予法案，獨立戰爭的退伍軍人和東部各州的拓荒者開始向這壹地區遷移。賓夕法尼亞州的長老會、荷蘭改革宗教會、康涅狄格的貴格會和公理會是首批移居俄亥俄州和中西部的先鋒。
美國南北戰爭期間，移居美洲大陸的歐洲移民通常會繞過當時位於東海岸的美國，直接定居在美洲大陸的內陸地區。這些地區包括俄亥俄州、威斯康星州、伊利諾伊州和密蘇裏州東部的德國路德教會，威斯康星州、明尼蘇達州和愛荷華州北部的瑞典和挪威移民，以及羅馬天主教徒和猶太人在德國建立的中西部城市。許多德國天主教徒也通過俄亥俄山谷遷移到五大湖地區的邊緣。
20世紀，隨著工廠和學校帶來的新機遇，非洲裔移民開始從美國南部向中西部各州遷移，這也極大地改變了芝加哥、聖路易斯、底特律等大都市的城市文化和景觀。
由於中西部地區土壤肥沃，這壹地區盛產包括玉米、燕麥、小麥在內的各種谷物，其中小麥最為重要，所以早期的中西部地區也被稱為美國的“面包籃”。
此外，水路也是中西部發展最重要的因素之壹，其中流入密西西比河的俄亥俄河最為重要。1795之前，由於西班牙封鎖了密西西比河南部流域，拒絕美國農產品通過密西西比河進入大西洋，中西部地區的發展受到限制和停止。
中西部的河流也促成了馬克·吐溫的兩部美國名著——《密西西比河上的生活》和《淘氣男孩的日歷》。
冒險”——靈感的源泉。密蘇裏州的漢尼拔是馬克·吐溫的故鄉，現已成為著名的旅遊景點，讓遊客壹窺中西部的生活方式。
另壹條開辟中西部的水路是從五大湖地區出發的路線。1825竣工的伊利運河，使中西部的貨物可以通過完整的水運直接運到紐約港，比以前密西西比河迂回的水路更方便。隨著這條新航線的建成，伊利運河也為許多湖泊和港口城市的繁榮做出了貢獻。在工業革命時期，湖泊運輸是將明尼蘇達州梅薩比嶺(Mesabi Range)出產的鐵礦石運輸到大西洋州立煉鐵廠的主要運輸管道，隨後又開通了聖勞倫斯海道，用於將中西部產品運輸到大西洋。俄亥俄州和印第安納州的陸地運河是另壹條連接俄亥俄河和五大湖區的重要水路。
密歇根湖被四個中西部州包圍，包括密歇根州、印第安納州、伊利諾伊州和威斯康星州。
因為位於中西部核心的西北領地是美國最早禁止奴隸制的地方(1830年代美國東北部禁止奴隸制)，中西部在文化上繼承了不同於美國其他地區的自由拓荒精神，並以此為榮。這壹地區的南部邊界是俄亥俄河，這是美國歷史和文學中自由與奴隸制的分界線(詳見斯托夫人的《湯姆叔叔的小屋》和托尼·莫裏森的《寵兒》)。中西部，尤其是俄亥俄州，為穿越俄亥俄河經由伊利湖前往加拿大的奴隸提供了所謂的地下鐵路。
中西部地區是由教室式的公立學校塑造的，它包括沒有奴隸(密蘇裏州除外)、早期居民、自由、美國獨立戰爭老兵帶來的民主思想、新教信仰以及通過俄亥俄河和鐵路運輸積累的農業財富。俄亥俄州和印第安納州的運河是打開中西部地區農產品運銷的鑰匙。中西部地區的農業生產帶動了世界上最大的人口和經濟增長，為未來的“新興市場”奠定了基礎。從中西部俄亥俄河通過伊利運河運送的日用品超過了波士頓和費城，間接為紐約積累了財富。內戰時期，中西部主要是農村，小農場星羅棋布在俄亥俄州、印第安納州和伊利諾伊州。但工業化、移民和城市化催生了工業革命，中西部的大湖區成為工業進步的中心。19年及20世紀，來自德國、斯堪的納維亞、斯拉夫和非洲裔的移民大量湧入中西部地區，形成了以新教為主，多種信仰並存的地域風格。天主教徒集中在大城市是因為1915之前德國、愛爾蘭、意大利、波蘭移民的增加，以及1950之後墨西哥移民人口的爆發。著名的阿米什人社區在俄亥俄州、印第安納州北部和伊利諾伊州中部也很常見。
文化:
中西部的居民通常被認為思想開放，友好坦率，但有時他們會給別人壹種簡單而頑固的偏見。中西部價值觀的形成因素可能是自我廢奴主義者，重視教育的公理會，中西部新教徒的加爾文主義宗教傳統，勤勞的早期拓荒者培養的重視農業的價值觀。中西部仍然保留著新教的熔爐，尤其是加爾文主義，以及對權威和權力的不信任。
羅馬天主教是中西部最大的宗教教派，占各州人口的19%至29%；浸信會教徒在俄亥俄州、印第安納州和密歇根州占14%，在密蘇裏州占22%，在明尼蘇達州占5%。在威斯康星州和明尼蘇達州，路德教徒占22-24%,反映了斯堪的納維亞和德國在這些州的傳統。五旬節派教會和語言派教會在中西部影響不大，從1%到7%不等。猶太教和伊斯蘭教人口也在1%以下，且主要集中在芝加哥、克利夫蘭等大城市。底特律郊區擁有全美最大的穆斯林居住區。13-16%的人口沒有宗教信仰。
盡管工業化和城市化已經改變了中西部各州，但該地區仍廣泛保留著其農村傳統。隨著內戰前鄉村和中西部的傳承，堪薩斯這樣的農業州已經成為中西部的象征，在壹些老電影中直接表現出來，比如1939的電影版《綠野仙蹤》。
中西部的政治是保守的，但這種傾向有時會遭到少數族裔、農業工人或民粹主義團體的抗議。大湖區是該地區思想最自由的地區，因為它有眾多的大都市。西邊或南邊人口越稀少的村莊，顏色就越不自由。大湖區的出現產生了拉福萊特家族和美國生產者黨領袖格斯·霍爾這樣的政治人物。明尼蘇達州產生了自由派政治家沃爾特·蒙代爾和休伯特·漢弗萊，前參議員和民主黨總統候選人尤金·麥卡錫，以及抗議歌手鮑勃·迪倫。
由於20世紀非洲裔美國人的北移，大量非洲裔美國人湧入中西部地區的主要城市，如辛辛那提、克利夫蘭、底特律、芝加哥、密爾沃基、哥倫布、印第安納波利斯、堪薩斯城、聖路易斯、明尼阿波利斯、托萊多和代頓。在這裏，我們可以看到產業與文化的融合。爵士樂、布魯斯和搖滾樂使20世紀的中西部在音樂上得到發展，包括底特律的摩城之聲和電子音樂，芝加哥的家庭音樂和布魯斯，以及克利夫蘭的搖滾樂。搖滾名人堂現在位於克利夫蘭。
今天，美國東西兩側的富裕生活和南部陽光地帶的快速增長，讓人感到中西部的生活不易。中西部地區的許多工廠被廢棄，轉移到南方或海外，這使得壹些人將工業化的中西部地區稱為生銹區。中西部目前的人口占美國的22.2%。