根據藥物研究采用的方法和技術特點，藥物研究的全過程可分為三個主要階段:藥物發現階段；藥物的臨床前研究；藥物臨床研究。過去藥物的發現僅限於天然產物提取物的篩選或從化合物的專利中尋找線索，化合物的合成壹次只產生壹種化合物，壹次只發生壹個反應，效率非常低。
壹、化學遺傳學導論
化學遺傳學是基因組和新藥研究的橋梁和紐帶。是指利用對某些靶蛋白具有高度特異性的小分子化合物進行基因功能分析和發現新藥先導化合物。化學遺傳學融合了組合化學、基因組學、蛋白質組學、分子生物學、藥理學等領域的相關技術，以具有生物活性的化學小配體為探針，研究與人類疾病密切相關的基因和蛋白質的生物學功能，同時為新藥開發提供高親和力的藥物先導化合物。
所謂化學遺傳學藥物發現模式，就是通過功能基因組研究，在細胞和分子水平上找出疾病發生和防治的機制，找到並確認藥物作用的靶點，然後有目的地尋找藥物。化學遺傳學藥物發現模型的壹般程序包括靶標發現、組合化學合成和高通篩選。
二、化學遺傳學藥物發現模式的關鍵流程和優勢。
1.目標發現和藥物設計
尋找藥物靶點是新藥開發的第壹步。人類基因工程的研究成果為揭示人類疾病的機理提供了大量信息。這些疾病相關基因或蛋白可以作為潛在的藥物靶點。利用基因和蛋白質的對應關系，分析蛋白質的功能，明確對應什麽疾病；對蛋白質進行純化和結晶，通過X射線衍射技術確定蛋白質的結構，從而找到藥物作用的靶點。
目前，壹些基因組學技術為確定藥物的最佳靶點提供了機會。這些技術可分為:致病蛋白確認的全局策略和致病蛋白部分表征的目標特異性策略。前者側重於藥物靶標的識別和序列分析，包括計算機同源性校準、差異基因表達分析和全蛋白質組分析；後者給出了基因功能的合理解釋，包括基因敲除、反義mRNA和核酶抑制、計算機模擬預測基因產物的結構和功能。在疾病細胞或動物模型的活性檢測和臨床研究中，可以進壹步了解靶標與疾病的關系，實現對靶標基因或蛋白質的功能分析，在分子水平上揭示疾病機理及其治療機制。
在明確了目標生物大分子的功能，確定了三維結構之後，就可以開始藥物分子的設計了。隨著計算機科學的發展，出現了先進的圖形工作站，使得許多藥物分子設計的新方法迅速發展起來。20世紀90年代，藥物分子設計已經成為涉及藥物研究各個方面的實用工具，成為創新藥物研究的核心技術。據統計，由於分子模擬和計算機輔助藥物設計的介入，藥物研發的周期縮短了0.9年。
藥物設計方法可分為兩類:基於小分子的藥物設計(LBDD)和基於受體生物大分子結構的藥物設計(SBDD)。LBDD主要是在分析現有藥物的結構、理化性質與活性關系的基礎上，建立定量構效關系或藥效基團模型來預測新化合物的活性。根據生物大分子(蛋白質、核酸等)的三維結構(晶體結構、核磁共振結構、低溫電鏡結構或計算機模擬結構)。)的受體，SBDD通過理論計算和分子模擬建立了小分子-受體復合物的三維結構，預測了小分子與受體的相互作用，並在此基礎上設計了與受體互補的新分子。
2.組合化學合成
組合化學最初是為了滿足高通質譜篩選技術對大量新化合物庫的需求而產生的。為高通篩選提供了物質基礎，擴大了藥物篩選的範圍，滿足了化學遺傳學中快速篩選的要求。組合化學可以通過可靠的化學反應體系合成大量的有機分子。根據同壹受體大分子的三維結構，可以設計不同的先導化合物，每個先導化合物都可以作為支架。然後對支架的結構進行改造，利用不同的基團和分子片段，從支架的不同部位“延伸”到受體的不同方向，從而得到不同的化合物。在藥物篩選過程中，可以使用不同分子結構的樣本庫來篩選不同的疾病和不同的模型。
藥物發現中組合合成的最早例子之壹是由Lilly研究實驗室發表的壹篇文章中描述的肽庫合成。之後，它被用於開發潛在的艾滋病毒蛋白酶五肽抑制劑。除了肽庫的合成，組合化學在其他化合物庫的合成方面也取得了很大的進展。組合化學發展至今，經過十幾年的發展，最大的貢獻就是提供了壹種全新的研究思維模式，即組合模式。組合化學的基礎是如何從不同的化學庫中選擇最理想的分子。
組合化學庫的合成通常采用固態化學技術。固相合成技術包括四個部分:(1)固定相；(2)連接基團；(3)活性官能團的選擇性保護和脫保護策略；(4)化學反應及條件優化。除了固相化學合成，組合化學有時也使用液相法。已經有了合適的化學條件，如高產率或簡單的液液萃取獲得產物，液相化合物庫合成也是極其合適的。
組合化學與相應的篩選方法——高通篩選技術的有機結合，促進了新藥開發的發展，已成為新藥發現和開發過程中的核心技術。特別是小分子化合物庫的引入，使組合化學在藥物發現領域更具實用性。
3.高通篩選
高通屏蔽是20世紀後期發展起來的壹項新技術。它具有快速、微量、高特異性、高靈敏度、高自動化和充分利用藥物資源的特點，常與組合化學結合使用。HTS是化學遺傳學技術平臺的關鍵技術，為藥物發現提供了新的途徑，提高了藥物篩選的速度。例如，通過功能性超高通篩選(uHTS)鑒定的腎上腺素能G蛋白偶聯受體(GPCR)先導化合物的化學空間物理常數與MDL藥物數據庫(MDDR)中調節相同靶標的已知化合物的參數進行比較，表明新的先導化合物在化學空間上不同於以前的調節劑，同時表現出新的靶標功能，這為藥物發現和靶標確認提供了唯壹的替代先導化合物結構。
在高通，藥物篩選采用細胞水平和分子水平的篩選模式。這些模型篩選出的結果應根據具體情況進行分析，並通過其他必要的測試方法進行驗證:
(1)樣本和目標之間的相互作用。藥物的治療作用大多是由於藥物與體內生物大分子的特定位點(靶點)結合。藥物與靶標相互作用，實現相互結合。根據分子間相互作用的原理，可以建立篩選模型，篩選出對特定靶標具有親和力的樣品。
(2)對酶活性的影響。在篩選酶抑制劑時，可以根據分子間相互作用原理篩選具有親和力的化合物，也可以根據酶活性作為檢測指標篩選影響酶活性的化合物。用酶活性(觀察反應底物的減少或反應產物的增加)作為觀察指標，可以直接說明藥物的作用。這種篩選模型廣泛應用於高通篩選。
(3)對細胞的影響。以全細胞為藥物作用對象，觀察篩選樣品對全細胞的影響。這種作用方式可能是通過壹個特定的靶點，也可能作用於多個靶點，其作用是在全細胞的條件下獲得的，可以反映全細胞對藥物作用的反應。
高通篩選法壹般用於發現和開發藥物的以下步驟:
(1)初篩和復篩。初篩後篩選出活性化合物，用壹系列濃度對同壹模型進行復篩，明確其對靶標的作用特點、作用強度和量效關系，從而找到活性化合物(樣品)。
(2)深度篩選。在初篩和復篩的基礎上，利用不同但相關的分子和細胞模型對獲得的樣品進行進壹步篩選，包括證明樣品的選擇性、細胞毒性等性質。
(3)驗證性篩選。對深入篩選得到的先導化合物或優化後選出的活性最好的化合物進行更深入、更廣泛的研究，包括藥理作用、藥物代謝過程、壹般毒性等方面，以確定其發展前景。符合要求的樣品被鑒定為藥物候選化合物，進入開發研究程序，即臨床前研究，為臨床研究準備必要的資料。
第三，總結
化學遺傳學藥物發現模型作為壹種新的藥物發現方法，結合了組合化學、高通篩選、計算機輔助藥物設計、蛋白質組學等技術，加快了藥物發現的速度。此外，化學遺傳學作為壹種新的藥物研發模式，在小分子藥物的研究中具有獨特的優勢，推動了小分子藥物的發展進程。藥物發現作為藥物研究的第壹步，提高了其效率，使整個醫學水平和醫藥行業的發展都上了壹個新臺階。
參考資料:
[1]徐文方商魯青。化學遺傳學和藥物發現。食品和藥物，2005，7 (3): 5-8。
[2]杜冠華。高通的新藥發現和藥物篩選。醫學指南，2001，6( 20 ):339-340。
[3]sel zer P . M，Brutsche S，Wiesner P，等.基於靶點的藥物發現用於新型抗感染藥物的開發[J ].國際醫學微生物學雜誌，2000，290(2):191-201。
[ 4]龔澤林，張誌平.高通量藥物篩選的細胞內檢測方法[J ].Curr Opin Bitechnol，1998，9(6):624–631
[5]彭濤。組合化學及其在藥物開發中的應用。計算機與應用化學，2005，22 (2): 103-107。
王，，臧。基因組學對基於結構的藥物設計的影響[J].化學進展，2002，15(6):505-510。