壹、基因重組技術——產業化的開始
最早的生物制藥公司主要是利用基因工程技術獲取蛋白質。由於科學家更了解胰島素、人生長激素、EPO、tPA、因子VIII等壹些蛋白質的加工過程和可能的治療作用，這些蛋白質成為第壹批生物技術公司關註的焦點。我們稱之為“利用基因工程的加工技術生產蛋白質”。
大多數重組蛋白藥物是人蛋白或其突變體。它們的主要作用機制是彌補體內某些功能蛋白質的缺陷或增加蛋白質在體內的功能，安全性明顯高於小分子藥物。雖然生產條件苛刻，給藥程序復雜昂貴，但對某些疾病有不可替代的治療作用，因此有很高的認可率。同時，重組蛋白藥物的臨床試驗周期比小分子藥物短，專利保護相對延長，給藥企更長的獨家盈利時間。這些特性成為重組蛋白藥物研發的重要推動力。
安進和基因泰克，當今世界第壹和第二生物制藥公司。
就是這類生物科技公司的代表。安進由壹群科學家和風險投資家於1980年創立，於1983年在納斯達克上市。然而，直到6月1989，安進的第壹個產品重組人促紅細胞生成素(EPO)才獲得美國FDA的批準。2月，1991，公司第二個產品重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF，商品名NEUPOGEN)獲批。EPO和G-CSF是正常人產生的蛋白質。在基因重組技術誕生之前，EPO主要從貧血患者的尿液和羊血中提取，提取率很低且不穩定。從65438到0983，人EPO基因的成功克隆和表達使rh-EPO(重組人EPO)的制備成為現實。
經過20多年的發展，EPO和G-CSF已經成為全球最成功的生物技術藥物之壹，為安進帶來了豐厚的利潤，公司迅速成長，成為全球最大的生物制藥企業。
全球第二大生物制藥公司基因泰克，最初從事的是生物技術“加工”。
1976年4月，基因泰克由風險投資公司合夥人、DNA重組領域創始人、諾貝爾獎獲得者博耶教授創立。公司開發了重組人胰島素、重組人生長因子、生長抑素、tPA、因子VIII等蛋白產品，並完成了初步積累。
利用基因工程生產蛋白質藥物是生物技術產業最成功的領域之壹，也是新藥開發的重要發展方向之壹。現在重組蛋白藥物雖然只占全球處方藥市場的7-8%，但是發展非常迅速。1989重組蛋白藥物銷售額為47億美元，2005年達到46543.8+0億美元，幾乎是1989的9倍。
二、人類基因組計劃——破譯“生命密碼”
第二次技術革命發生在壹個特殊的時刻，2001。這是新千年的時代，也是人類生物技術發展史上前所未有的裏程碑。這壹年，由美國發起的以基因測序和基因組織結構分析為核心技術內容的人類基因組計劃(HGP)基本完成。HGP於1990年正式啟動，目標是對組成人類基因組的30億個堿基進行精確測序，從而最終了解每個基因產生的蛋白質及其功能。
人體內有數萬億個細胞，每秒鐘合成數百萬種化合物，發生數千種相關的生化反應。這些都要靠每個細胞裏的DNA來精確指導合成人體必需的建築材料——蛋白質。在這些過程中，任何地方的壹個小失誤都會導致疾病或死亡。因此，致病基因可能是藥物開發的潛在目標。即使在30，000-100萬估計的全部人類基因中，只有5% -10%能夠產生可行的藥物研發靶點，但仍然為醫藥行業的藥物研發開辟了豐富的礦脈。畢竟，在過去的100年裏，藥物研究的艱苦工作僅限於大約500個目標的醫學發展。
生命密碼的破譯促使壹類新的生物技術公司誕生，我們稱之為“利用遺傳學和分子生物學領域的先進技術作為研究工具的公司”。1993年，曾供職於禮來、基因泰克和壹家風險投資公司的萊文，以850萬美元的風險投資基金，創立了基因組計劃產業化的標誌性企業——千禧制藥。
千禧制藥建立了技術平臺，研究發現基因在疾病中起重要作用。主要利潤來源是技術轉讓和與大型傳統醫藥企業的合作研發。1997，千年收購生物技術公司ChemGenics，提高了尋找具有下遊發展潛力的藥物靶點的能力。
千禧控制上中下遊的能力，成功吸引了大合作夥伴，建立了合作聯盟。比如1997年，拜耳與千禧公司簽訂協議，約定千禧公司將負責為拜耳發現225個新的藥物靶點，而在過去的壹個世紀裏，全球總計只發現了500個藥物靶點。拜耳的交易已經成為制藥和生物技術公司歷史上最大的聯盟之壹。
三、後基因組時代——從生命本質中尋找藥物
隨著人類基因組計劃的完成，生命科學研究進入後基因組時代，主要研究對象是功能基因組學，包括結構基因組學和蛋白質組研究。蛋白質是生理功能的執行者，是生命現象的直接體現。蛋白質結構和功能的研究將直接闡明生理或病理條件下生命的變化機制。在應用研究中，蛋白質組學將是尋找疾病分子標記和藥物靶點的最有效方法之壹。
目前，最有發展潛力的技術是蛋白質結構功能模擬技術。簡單來說，人們可以利用這項技術設計出具有所需功能的蛋白質分子。然而，由於現有的模擬方法涉及復雜而初級的計算機算法，在大分子模擬的效率和準確性方面存在很大的缺點，導致應用受到限制。然而，小分子的結構和功能模擬在應用層面才剛剛開始出現。比較有代表性的是分子設計在治療性單克隆抗體和治療性疫苗藥物中的應用。
原則上，治療性單克隆抗體更適用於內源性疾病。內源性疾病是指不是由外源性病原體引起，而是由基因本身的突變、異常表達或遺傳易感性引起，導致正常生理功能失效的疾病。例如，類風濕性關節炎是壹種自身免疫性疾病。針對此類疾病，由於異常基因與正常基因高度相似，理論上只能用特異性高的單克隆抗體分子來區分，然後觸發不同的免疫反應，清除異常分子。
該治療性疫苗更適用於治療外源性致病疾病。致病因素壹般是外源致病微生物。這些致病分子可以通過壹定的機制逃避免疫系統的識別和清除，對正常的機體分子產生影響，破壞機體正常的生理平衡。治療性疫苗的設計主要依靠模擬致病分子，通過模擬致病分子與免疫系統受體分子的相互作用，對疫苗的相關位點進行改進，從而打破致病分子逃離免疫系統的機制，產生強烈的免疫反應消滅病原體。由於疫苗分子與病原分子的結構相似性較高，疫苗分子對機體的毒性應與病原分子相當，這種治療方案的使用不會因為附加毒性而受到限制。
1，治療性單克隆抗體
雜交瘤技術的突破，使科學家能夠建立免疫細胞和永生化腫瘤細胞的雜交瘤細胞，並制備特異性選擇性抗體分子，即單克隆抗體(MAb)。單克隆抗體藥物的研究被視為後基因組時代基因和蛋白質功能研究及藥物發現的命脈，已成為國際生物技術領域的熱點，是目前全球生物技術領域最引人註目的領域。
由於其高特異性，單克隆抗體可用作治療藥物，也可用作藥物遞送的載體。單克隆抗體的臨床轉化率和審批成功率都很高，比如針對癌癥的單克隆抗體審批成功率接近30%。由於生產條件的復雜性，單克隆抗體藥物即使在專利保護到期後，也不容易被仿制和受到仿制藥價格的威脅。更重要的是，已經上市的抗體藥物有很高的市場回報率。隨著治療性單克隆抗體市場的快速發展，在歐美市場上市的20種單克隆抗體藥物中，有6種是銷售額超過6543.8+0億美元的“重磅炸彈”藥物。
基因泰克在這壹領域取得了巨大的成功。1995年，基因泰克收購了IDEC研發的名為Rituxan的新藥，這是首個成功靶向癌細胞蛋白用於治療早期淋巴瘤的單克隆抗體藥物，並於1997年獲得FDA批準。Rituxan現在已經成為美國最暢銷的藥物之壹。
隨後，基因泰克相繼研發出數種治療性單克隆抗體，並獲得FDA批準上市。這些產品上市以來，銷量快速增長，公司也躍升為全球第二大生物制藥公司。
目前市場上單克隆抗體的適應癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病。腫瘤治療壹直是抗體藥物研發中最活躍的領域。目前市場上用於腫瘤治療的單克隆抗體占抗體藥物的比例最大，臨床II期或III期試驗的候選抗體藥物中有40%用於抗腫瘤治療。單克隆抗體對相應抗原具有高度特異性，這是其靶向抗腫瘤作用的分子基礎。因此，確定和利用腫瘤細胞相關的分子靶點是開發單克隆抗體藥物的關鍵。
市場上最早的單克隆抗體藥物是鼠抗體。由於人抗鼠抗體(HAMA)在人體內的反應，在臨床上面臨壹定的風險，因此人源化是單克隆抗體藥物的發展趨勢。
2.治療性疫苗
治療性疫苗是另壹類靶向治療藥物，是壹種能夠打破患者體內免疫耐受，重建或增強免疫反應的新型疫苗。治療性疫苗可以在患病個體中誘導特異性免疫反應，消除病原體或異常細胞，治療疾病。主要用於腫瘤、自身免疫性疾病、慢性感染、移植排斥、超敏反應等疾病。目前還沒有有效的治療藥物。
與治療性單克隆抗體壹樣，腫瘤治療也是世界上治療性疫苗最重要的應用領域。與單克隆抗體不同，治療性疫苗主要用於治療病原體引起的腫瘤。從工業化的角度來看，治療性疫苗的開發和商業化正在步履蹣跚。迄今為止，治療性疫苗的研發過程中，臨床研究或商業推廣失敗的例子數不勝數。雖然治療性疫苗在壹些基於特殊研究對象的小樣本臨床研究中表現出了良好的療效，但在全球最重要的醫藥市場美國，治療性疫苗僅有兩例獲得批準。究其原因，主要在於:
第壹，很多實體瘤缺乏特異性抗原。雖然在實體瘤中已發現500多種腫瘤抗原，但只有少數抗原具有特異性，且免疫原性較弱。即使在癌癥預防疫苗研究領域，美國默克公司專門針對宮頸癌和生殖器官癌前病變研發的癌癥疫苗，也在2006年9月獲得FDA批準。之所以取得良好的臨床效果，與宮頸癌明確的病因密不可分，而宮頸癌只是人類歷史上為數不多的有明確病因的腫瘤。
第二，疫苗缺乏有效的抗原呈遞。現有疫苗存在兩個問題:壹是大部分疫苗不能充分接觸APC，因此難以呈遞抗原；第二，即使少量疫苗被APC捕獲，由於抗原表達量少，也很難有效提呈抗原。
第三，如何打破機體的免疫耐受。雖然使用* * *刺激劑改造的疫苗有可能打破機體對腫瘤的免疫耐受，但目前仍缺乏有效的實驗數據。
盡管如此，治療性疫苗的靶向治療特性仍然吸引了許多公司進行嘗試。目前，全球超過65家公司正在開發167治療性疫苗產品，尤其是在腫瘤治療領域。預防和治療癌癥疫苗的出現被稱為本世紀制藥行業最值得期待的突破之壹。壹份研究報告顯示，2007年癌癥疫苗市場將達到4865438+億美元，2012年將超過80億美元。