抗結核藥物是結核病化療的基礎，結核病化療是控制結核病的主要手段。結核病化療的出現，使結核病的控制發生了劃時代的變化，全球結核病疫情迅速降低。最早有效的抗結核藥物是鏈黴素(SM)。20世紀40年代發現，單用釤治療肺結核2 ~ 3個月，可改善臨床癥狀和X線影像，暫時達到痰菌陰轉。對氨基水楊酸(PAS)應用於臨床後，發現SM加PAS的治療效果優於單藥，並能預防結核分枝桿菌耐藥[1]。異煙肼(INH)發明後，有人單用INH和聯合INH PAS或SM進行對比治療，再次證明了聯合用藥的優勢[2]。於是在此基礎上產生了著名的肺結核？標準？化療方案即SMIH PAS，療程18個月至2年，根據藥物來源和患者耐受情況，PAS可替換為乙胺丁醇(EMB)或縮氨基硫脲(TB1)。第三代？[3]。20世紀70年代，隨著利福平(RFP)的臨床應用和吡唑啉酰胺(PZA)的重新認識，經過大量實驗，短程化療成為結核病治療的最大熱點，並取得了顯著成就[4，5]。在人類進入2000年的今天，抗結核藥物的研究有了進壹步的發展，其中利福黴素和氟喹酮是最引人註目的兩類藥物，尤其是後者。
首先，利福黴素
在結核病的化療史上，利福黴素藥物的研究壹直非常活躍。隨著RFP的發現，世界範圍內掀起了開發這類新衍生物的浪潮，相繼產生了幾種具有抗結核活性的利福黴素衍生物，但其殺菌效果不如RFP。在利福黴素類藥物中，RFP仍然是最經典的抗結核藥物。
1.利福布丁(RBU RFB):RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)較低(
RBU也有它的缺點。比如RBU早期殺菌效果不如RFP[7]，可能與其血藥濃度低有關。結果表明，口服300 mg後4 h，RBU的峰濃度僅為0.49？G/ml，比同劑量RFP的峰值低約10倍。其原因可能與RBU口服生物利用度和血清蛋白結合率較低有關，前者僅為12% ~ 20%，後者僅為RFP的25%。
RBU已經在臨床上試用於不同類型的肺結核病人。港胸協的研究結果表明，RBU和RFP在治療同時對INH、SM和RFP耐藥的肺結核患者時效果幾乎相同[8]。然而，研究表明，RBU對鳥分枝桿菌復合體有明顯的作用。
2.苯並噁嗪利福黴素-1648(KRM-1648):苯並噁嗪利福黴素-1648屬於3-羥基-5-4-烷基哌嗪，是苯並噁嗪利福黴素的五種衍生物之壹。本品比RFP的MIC強16 ~ 32倍。對小鼠實驗性結核病的治療結果表明，單劑量KRM-1648 3 mg/kg的療效明顯優於RFP 10 mg/kg，與he聯用的療效也優於RFP HE。KRM-1648與其他利福黴素之間的交叉耐藥必然是壹個問題，但Kotani Ryuichi [9]認為即使結核分枝桿菌對RFP耐藥，這種藥物也能起到壹定的殺菌作用，因為KRM-1648比RFP具有更強的殺菌作用。
最近在芝加哥進行的壹項動物實驗表明，三種類似的藥物，KRM-1648、RBU和RFP，對耐多藥結核病無效[10]。
3.利福噴丁(DL473，RPE，RPT): RPT又名環戊基哌嗪利福黴素，由意大利Leptit公司於1976年首次報道，中國隨後於1977年報道，1984年開發並應用於臨床。該藥物是RFP的環戊烷衍生物。據Arioli等[11]報道，其試管內抗菌活性比RFP高2 ~ 10倍。本品口服後，胃腸道吸收良好，迅速分布於全身組織，以肝臟最高，其次為腎、脾、肺、心，也分布於腦組織。口服後4 h血藥濃度達到峰值。RPT的蛋白結合率可達98% ~ 99%，因此組織停留時間長，消除半衰期比RFP長4 ~ 5倍。RPT是壹種高效長效的抗結核藥物。
在中國，該藥物被用於替代RFP進行初治和復治肺結核的比較研究。RPT 500~600 mg，每周1次或2次。療程結束時痰菌陰轉率、病竈有效率、空洞閉合率與每日RFP組相同，未發現嚴重藥物副作用。這種藥不僅有滿意的近期療效，而且有可靠的遠期療效[12]。由於RPT每周只需給藥1 ~ 2次，減少了整個療程的總劑量，便於監督，患者易於接受。
2.氟喹諾酮(FQ)
許多第三代氟喹諾酮類藥物具有很強的抗結核分枝桿菌活性，對非結核分枝桿菌(鳥分枝桿菌復合體除外)也有作用，為臨床治療開辟了更廣闊的前景。由於結核分枝桿菌對氟喹酮的自發突變率很低，在1/106 ~ 107之間，結核分枝桿菌與其他抗結核藥物之間不存在交叉耐藥，這些藥物成為耐藥結核病的主要靶點。
氟喹酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期長，組織滲透性好，分布體積大，毒副作用相對較小，適合長期給藥。這些化合物的抗菌機制是獨特的。通過抑制結核分枝桿菌的促旋酶，它們的DNA復制被阻斷，導致DNA降解和細菌死亡。氟醌在肺組織和呼吸道粘膜有蓄積，其濃度超過結核分枝桿菌的MIC。感染部位的組織濃度與血液濃度之比高於正常組織，痰液、支氣管粘膜、肺等組織中的藥物濃度/血清濃度為2或更高，對肺結核表現出強大的治療作用。
1.氧氟沙星(OFLX):OFLX):OFLX對結核桿菌的MIC約為0.5 ~ 2？G/ml，最小殺菌濃度(MBC)為1 ~ 2？G/ml，下呼吸道組織濃度遠高於血清。OFLX傾向於在巨噬細胞內積累，其在巨噬細胞內的MIC與細胞外的非常接近，與巨噬細胞內的PZA有協同作用。OFLX與其他抗結核藥物無協同或拮抗作用，可能是相加的[13]。
已經有幾篇關於OFLX臨床應用的報道。雖然人體耐受劑量只是中度抗結核，但無論是對小鼠實驗性結核還是對人結核都有積極作用。目前，在香港，OFLX與其他兼容藥物壹起被常規用於少數耐多藥慢性肺結核患者[8]。
我院采用含OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，2個月痰培養陰轉率為50%，3個月為62%，6個月為75%。制造商建議用於治療嚴重呼吸道感染的劑量為400毫克，每天兩次。有人用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治療22例，療程9個月至1年，所有患者耐受良好，並顯示較大劑量效果較好[6]。反復用藥後，在血清或各種體液中無明顯臨床蓄積，有利於肺結核的長期治療。人體對OFLX的最大耐受量為800 mg/d，我院選擇的經驗劑量為300 mg，每日兩次。
2.環丙沙星(CPLX，CIP):CIP對結核分枝桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有良好的抗菌活性。但由於有人認為這種藥物在體外與RFP聯用時有拮抗作用，因此其臨床應用報道較少。由於胃腸道吸收差，CIP的生物利用度只有50% ~ 70%，體內抗結核活性弱於OFLX。基於以上因素，OFLX更多用於耐藥結核。
3.左氧氟沙星(DR-3355，S-OFLX，LVFX):1986研制的LVFX是OFLX的光學活性L-異構體，抗菌活性比D-異構體高8 ~ 128倍。在7H11培養基中，LVFX對結核分枝桿菌的MIC50和MIC90均為0.78？微克/毫升.敏感菌和耐藥菌在7H12培養基中的MIC為0.25 ~ 1？g/ml(MBC1？G/ml，)比OFLX強1倍。和OFLX壹樣，LVFX也容易在巨噬細胞內聚集，其MIC為0.5？G/ml(MBC是2？G/ml)，其抗結核分枝桿菌活性是OFLX的兩倍。兩者的差異可能與其不同的抗DNA旋轉酶活性有關[14]。
LVFX口服吸收迅速，服藥後1 h血藥濃度達3.27。G/ml，峰值時間(1.05？0.17)小時.服用LVFX小時後，痰中平均藥物濃度為4.44？G/ml，高於平均血藥濃度1.89？G/ml，證明本品在體內吸收後滲透入支氣管肺屏障的濃度極高。而且這種藥的副作用發生率只有2.77%。LVFX具有良好的抗菌活性、優異的藥代動力學、高安全性以及與其他抗結核藥物的協同作用[15]，使得LVFX逐漸取代OFLX，成為耐多藥結核病的主要治療藥物。
4.司帕沙星(AT-4140，SPFX)和洛美沙星(lmlx): spfx是抗結核分枝桿菌最活躍的氟喹諾酮類藥物之壹。SPFX的MIC是0.25？克/毫升，MBC 0.5？G/ml，比OFLX和CIP強2 ~ 4倍，也優於LVFX。50 mg/kg的spfx(僅相當於OFLX的1/6)可完全控制大鼠結核病，臨床上治療結核病最好使用400 mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透是有限的，單次口服200 mg後腦脊液中藥物濃度低於0.1或0.4 mg/L。
LMLX對結核分枝桿菌也有活性，但弱於其他革蘭氏陰性菌和陽性菌。抗結核的劑量為400 mg，每日兩次，如果患者治療超過壹個月，可改為每日400 mg 1次。Primak等對43例初診肺結核患者比較了該藥或RFP聯合其他抗結核藥物的療效，3個月痰菌陰轉率不遜於RFP組。
與LMLX和氟羅沙星壹樣，SPFX的臨床應用由於其光毒性而受到限制。
5.莫西沙星(MXFX，Bay12-8039): MXFX由於多了壹個甲基側鏈，可以增加抗菌活性，屬於第三代奎寧酮類藥物。結核分枝桿菌的MIC為0.25 mg/L，盡管其體外活性類似於SPFX和clinafloxacin。在體內，例如在小鼠實驗性結核病中，克林沙星無活性，MXFX的殺菌力高於SPFX [16]。MXFX在結核病治療方面有壹定的發展潛力。
雖然上述氟喹諾酮類藥物具有良好的抗結核作用，但無論如何也不能與RFP相比[17]。由於氟喹諾酮類藥物影響幼年動物的軟骨發育，氟喹諾酮類藥物對兒童和孕婦的安全性尚無定論，因此原則上暫不考慮用於這兩類人群。
3.吡嗪酰胺
PZA是傳統的抗結核藥物，後來對其殺菌作用有了新的認識。根據Mitchison[18]的新推論，雖然在治療初期病竈內的細菌大部分存在於細胞外，但當其中壹部分引起炎癥反應時，pH值下降，部分細菌的生長受到抑制，那麽PZA比INH更具殺菌作用。所以在短程化療的前兩個月加用PZA是必要的，可以達到很高的治愈率，幾乎不會復發。目前，國外正在開發新的吡唑啉酸衍生物[20]。
四。氨基糖甙類
1.阿米卡星(AMK):卡那黴素已逐漸被AMK取代，因為其毒性不適於長期抗結核治療。AMK在體外對結核分枝桿菌是壹種有效的殺菌劑，對大多數結核分枝桿菌的MIC約為4 ~ 8？微克/毫升.肌肉註射7.5 mg/kg(相當於0.375 g/50 kg)後，1 h後平均峰血濃度(Cmax)為21？微克/毫升.美國胸科學會(ATS)介紹的肌肉註射和靜脈滴註劑量為15 mg/kg[6]，AMK被列為耐多藥結核病的主要藥物。
雖然AMK的耳毒性低於卡那黴素，但應監測AMK的血藥濃度，以確保劑量充足，但如果條件允許，劑量不要太高。具體方法可考慮每月測定壹次血藥濃度峰值，推薦峰值濃度(靜脈註射後30 min，肌肉註射後60 min)為35 ~ 45？G/ml，並可相應調整劑量。如果患者超過60歲，應慎用，因為AMK對老年患者的腎臟和第八對聽覺神經的毒性更大。
2.巴龍黴素:巴龍黴素是從龜裂鏈黴菌培養液中獲得的氨基糖苷類藥物，有研究認為其具有抗結核作用[19]。Bates[20]將其作為壹種新的抗結核藥物，用於耐多藥結核病。
5.多肽，結核放線菌素-N(TUM-N；恩維黴素，EVM)
放線菌素-N的抗結核作用相當於卡那黴素的1/2，其優點是對腎臟和聽力的損害低於紅黴素和卡那黴素。由於這種藥物對SM或KM耐藥菌株有效，因此可用於再治療。通常的劑量是1 g/d，肌肉註射，療程不超過3個月。肺科醫院臨床應用表明，肌內註射放線菌素-N 1 g/D 1.4個月未見明顯副作用。
六、氨基硫脲衍生物
最引人註目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷縮氨基硫脲，MIC為0.6？G/ml，優於TB1。我國單聚生等報道的15氨基硫脲衍生物在體外具有四種特異性抗結核分枝桿菌活性，MIC範圍為0.78 ~ 12.5？G/ml，其中以乙叉甲基酮TB1對小鼠實驗性結核病的療效最為重要。
七、吩嗪。
這是壹種治療麻風病的藥物，近年來也在耐藥結核病中試用。其中氯法齊明(氯苯那嗪，CFM，B663)被研究的最多[21]。CFM是壹種吩嗪染料，通過與分枝桿菌的DNA結合而抑制分枝桿菌的生長，對結核分枝桿菌和牛分枝桿菌的MIC為0.1 ~ 0.33？微克/毫升.壹般初始劑量為200 ~ 300 mg/d，當組織飽和(皮膚染色)時減為100 mg/d。它的另壹個重要功能是配合？幹擾素的聯合應用可以恢復結核分枝桿菌25片段引起的吞噬抑制和殺菌活性，從而成為吞噬作用的激動劑，是免疫治療的壹部分，已經超出了單純化療的範疇[22]。CFM可引起嚴重危及生命的腹痛和器官損傷，應引起高度重視[23]。
據報道，在11吩嗪類似物中，有5種具有等於或優於CFM的抗結核分枝桿菌活性(MIC90？1.0 ?G/ml)，其中B4157最強(MIC90為0.12？G/ml)，但還在進壹步研究中[21]。
八、？內酰胺酶，抗生素和？內酰胺酶抑制劑
結核分枝桿菌也產生？內酰胺酶但是？內酰胺類抑制劑如克拉維酸和舒巴坦單獨使用時不能抑制結核分枝桿菌的生長，但通過抑制？內酰胺，制造？內酰胺類抗生素受到保護，不會被破壞[24]。什麽時候？內酰胺酶抑制劑和不耐酶的廣譜半合成青黴素類聯合使用，可大大增強這些青黴素類的抗結核分枝桿菌作用。其中，最佳組合是氨芐西林或阿莫西林和克拉維酸的等摩爾化合物[25]。對27株結核分枝桿菌的試管實驗表明，mic >: 32 mg/L，但與克拉維酸合用時，mic降至4 ~ 11 mg/L，作用增強2 ~ 7倍。典型的絡合劑是阿莫西林-克拉維酸(奧格門汀)、氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸(特美汀)[26]。值得註意的是，氨芐青黴素和丁香丙磺舒對結核分枝桿菌的MIC90遠高於氨芐青黴素和克拉維酸聯用。如單用3.5 g氨芐西林口服後血清峰值為18 ~ 22 mg/L，加用1 g丙磺舒後可升至25 ~ 35 mg/L。
因為？內酰胺類抗生素難以穿透哺乳動物的細胞膜進入細胞，可能會限制這些藥物的抗結核治療效果[27]。目前，這些藥物的抗結核研究仍局限於實驗階段。
九、新大環內酯類
羅紅黴素(RXM，RU-28965)的抗結核分枝桿菌作用最強，與INH或RFP聯用時有協同作用。其他藥物包括紅黴素(克拉黴素，CAM，A-56268)和阿奇黴素(AZM，CP-62933)，主要用於治療非結核分枝桿菌疾病[28]。
X.硝基咪唑
近年來，人們認為5-硝基咪唑衍生物作為新型抗結核藥物具有良好的發展前景。在這些藥物中，CGI-17341最具代表性，其體外抗結核分枝桿菌活性優於SM，與INH和RFP相當，敏感菌株對結核分枝桿菌的MIC為0.1 ~ 0.3？微克/毫升.該藥對實驗動物感染結核桿菌的小鼠的半數有效劑量(ED50)為7.7 mg/kg，而INH和RFP的半數有效劑量分別為3.04 (1.67 ~ 4.7)和4.81 (3.5 ~ 6.69) mg/kg。療效與劑量顯著相關，20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg的存活時間為(30.9？1.9) d 、( 43.5？4.24) d和(61.3？3.9) d .然而，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用於臨床。
Xi。酚噻嗪系
早期文獻報道吩噻嗪中的氯丙嗪改善臨床結核病，其濃度為0.23 ~ 3.6？G/ml能抑制巨噬細胞中的結核分枝桿菌，增強SM、INH、PZA、RFP和RBU的抗結核分枝桿菌作用。哌嗪的衍生物三氟哌嗪也有類似的效果。
十二。復合制劑
抗結核藥物復方制劑的研制主要是為了提高患者的依從性，增加藥物的殺菌作用。復方制劑有多種形式，如殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等。壹般兩藥合用，三藥合用。有些復方制劑的療效只是單藥的累積效應，旨在提高患者的依從性；另壹部分既提高了依從性，又起到了提高藥物療效的作用。
Dipasic是最成功的化合物，它以壹種特殊的方式將INH和PAS結合在壹起。動物實驗結果表明，強行驅肺效果是同劑量INH的5倍，也明顯高於INH加物理手段混配的PAS，且毒性低，耐受性好，服用方便，耐藥發生率低。近年來，我國已開始自行生產此類制劑，如解痰清、白勝肼、利康譚潔片等肺病。
利派肺病的臨床應用有兩大趨勢，壹是針對耐藥結核，二是針對兒童輕度結核。耐藥結核的理論依據是:自短期化療問世以來，PAS在臨床上已很少使用，預計結核分枝桿菌對PAS的敏感性會更好；然後是兩種藥物化學結合產生的協同作用結果。立派肺病服用方便，毒副作用小，比較適合肺結核患兒。
其他復方劑型包括利福泰(HRZ)和利福那(HR)，它們只是物理混合藥物，本質上與聯合劑型相似。
現有研究結果表明，使用復方制劑後前8周痰菌轉陰率為87%，高於單藥聯合用藥(78%)。前者的副作用為10.9%，低於後者的14.6%，但也有報道稱前者的副作用更高；使用復方制劑比單劑組合更方便，有助於提高患者的可接受性[29]。
雖然上面列舉了幾種藥物在抗結核研究中的進展，但應該認識到，這些僅僅是抗結核藥物研究恢復的前奏。開發壹種新的抗結核藥物並不容易，因為這既需要財力又需要時間，而且在試管和臨床試驗中評估其效果也很困難。前段時間發達國家結核病疫情有所下降，相信有有效的抗結核藥物，但發展中國家買不起昂貴的藥物。這些就是為什麽沒有治療結核病的新藥的壹些原因。由於伴有HIV感染的結核病的發病率不斷增加，以及耐多藥結核分枝桿菌的出現，以及預計未來耐RFP菌株的發病率將會增加，因此迫切需要快速開發新的抗結核藥物。抗結核新藥的研究已經從過去10年的基本靜止狀態發展到美國、歐洲和亞洲的實驗室具有相當活力的時期。盡管漢森病研究實驗室已經篩選了近5 000種可能用於抗結核的化合物，但還沒有發現高質量的化合物，評估這壹項目的因素還需要幾年時間。更何況，即使是實驗室初步證明有效的藥物，對人體是否足夠有效和安全，還有待揭曉，任重而道遠。除了直接開發新藥外，還需要認識到，隨著靶向給藥系統的發展，以脂質體或單克隆抗體為載體，使藥物選擇作用於靶點，增加病變區域或細胞內的藥物濃度，以提高療效。文獻早就報道了脂質體包裹的INH和RFP在小鼠實驗性結核病的治療中取得了良好的效果。有人用含tuftsin的RFP脂質體治療實驗小鼠結核病，每周兩次，持續***2周。減少小鼠肺部活菌數的效果比遊離RFP至少強2 000倍，療效非凡。目前，雖然還沒有脂質體制劑用於臨床，但它為今後提高難治性結核病的療效和減少副作用提供了令人鼓舞的前景。由此看來，今後結核病化療的研究重點仍將是尋找更高效的殺菌劑或(和)消毒劑，以減少服藥次數和次數，縮短化療療程，提高患者的依從性。