PD-1作為免疫療法,調動的是人自身的免疫機能對抗癌細胞 , 這壹般都需要 2 個月 的時間才能生效(小概率可以是1.3-1.5個月)。必須留足兩個月!不要拿命開玩笑!不要等到化療到身體很差的時候,才選擇PD1 。 PD-1抑制劑的毒副作用相比於傳統放化療要小得多,3-4級嚴重不良反應的發生率降低壹半甚至更多。最常見的副作用是“流感”樣的表現:發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等,上述癥狀大約出現在1/3的病人中,對癥處理後,可逐步緩解。
EGFR突變患者:不建議EGFR抑制劑聯合PD-1,間質性肺炎/免疫性肺炎提高5倍 。 爆發進展的比例很低,而且大部分出現爆發性進展的患者都有MDM2的基因擴增。
目前並無證據顯示短療程、小劑量的激素會使PD-1療效下降,目前壹般認為糖皮質激素會降低PD-1/PD-L1抗體的有效性,不能在PD-1/PD-L1抗體治療過程中使用糖皮質激素預防irAEs,至少在開始抗體治療前2周應該停用糖皮質激素。
反倒國外的幾項大型研究表明,真正影響療效的是抗生素。PD-L1/PD-1治療期間,使用廣譜抗生素可能導致療效大幅度降低!可能是抗生素,包括酰胺類、喹諾酮類和大環內酯類影響了患者的腸道菌群!但是,話說回來,腫瘤患者在使用PD-1抗體期間出現了感染,難道就不能使用抗生素嗎?還是應該按照醫生的要求,正確規範使用。在PD-1抗體Opdivo針對非小肺癌的臨床試驗中[1],研究人員發現 抽煙、EGFR不突變和KRAS突變 的肺癌患者更容易獲益。
不推薦花大錢做針對PD-1的全基因檢測,不如盲試PD1,費用還少壹些。目前有不少可以預測PD-1抑制劑療效的指標,相對比較靠譜的有如下三個:
(1)PD-L1表達水平。用病理切片,做免疫組化,看病理組織中PD-L1的表達率。註意,不是用基因檢測法,而是免疫組化;不是測PD-1,而是測PD-L1。PD-L1表達率越高,有效率越高。此外,PD-L1分子的表達非常的動態,而且在腫瘤組織中分布不均勻,容易造成假陰性的結果。PD-L1檢測本身確實存在壹些問題:生物學方面,如瘤間及瘤內異質性,幹預治療影響表達。現在更多證據表明其有效性不高,是否使用PD1可以盲試。
(2)MSI/dMMR:拿病理切片,用基因檢測法測MSI;或者用免疫組化法,測dMMR。消化道患者,建議測這個指標。MSI/dMMR陽性的消化道病人,適合PD-1抑制劑治療。
(3)突變負荷TMB:拿病理切片(實在不行,也可以拿外周血代替),做突變基因檢測,單位長度的DNA上所含有的突變越多,有效率越高。每次取樣可能有差異。
TMB越高,最後能夠被T細胞識別的新抗原產生也越多。然而,實際上TMB實際是量化指征腫瘤細胞通過累積突變而產生異常蛋白,即“新抗原”的可能性,能夠產生新抗原的突變即為具有免疫原性的突變,並不是絕對的。比如,即使TMB較低,KRAS突變患者卻中了“彩票”,KRAS G12D突變能夠產生與HLA-C*08:02高親和力結合的新抗原,而被T細胞識別,並非單純是TMB高。因此,KRASG12D突變從PD-1治療獲益的可能性較大。
PD-1/PD-L1抗體在殺滅腫瘤的同時會損傷自身組織,引起壹系列毒副反應,稱為免疫相關性毒副反應(immune-related adverse events,irAEs)。irAEs的臨床表現特點是廣譜性和滯後性。 廣譜性 指irAEs可以出現在身體的任何組織和器官,常見表現包括畏寒、發燒、疲乏、皮膚瘙癢、皮疹、白癲風、口腔潰炎、腹瀉、聽力下降、肢體麻木、視力模糊、咳嗽、呼吸困難、轉氨酶升高、甲狀腺和腎上腺功能紊亂等等。
滯後性 指irAEs在開始抗體治療後數周到數月才出現,此時患者在家休養,PD-1/PD-L1抗體的副作用容易被忽略而貽誤診治,導致嚴重後果。雖然irAEs出現時間有壹定規律,但需要提醒的是,irAEs可以出現在治療過程中和停藥壹段時間內任何時刻,切不可掉以輕心。
系統監測 早期發現irAEs主要依賴於定期監測和隨訪。在抗體治療前完善血常規、尿常規、糞便常規、生化常規、甲狀腺功能、腺垂體功能、腎上腺皮質功能、心電圖和胸片等檢查,開始抗體治療後定期復查上述項目,方有可能及時發現irAEs。若出現腹瀉、腹痛、頭痛、視力改變等,還需視情況行腸鏡、顱腦和垂體MRI檢查。免疫相關毒性雖然發生率高,但是絕大部分副作用程度輕微,對癥治療後可恢復。經過定期監測、及時發現、積極處理,PD-1/PD-L1抗體治療是安全可行的。有研究發現副作用越大,獲得長期緩解的概率就越高。
應該註意到免疫療法特殊的不良反應,主要是PD-1/PD-L1抗體相關的肺炎——即“免疫性肺炎”、“間質性肺炎”。非小細胞肺癌患者出門的時候最好戴口罩,防止感染。開始用藥後,為了早期發現,進行胸部影像學檢查和血清標誌物和血氧飽和度的檢查,請註意臨床表現和自覺癥狀的表現。確認出現氣短,呼吸困難,咳嗽,乏力,發熱,肺音異常等臨床癥狀時,請進行胸部X線檢查,對血氧飽和度 監測等並全面觀察。如確認出現異常,請迅速進行胸片X線,胸部CT,檢查如血清標誌,必要時請與呼吸專家壹起會診。
所有I級患者以及8名II級患者的病情相對較輕,只需要門診治療,剩下18名患者則需要住院治療。對I級患者而言,15人停藥即可緩解,剩下2人和大部分II級及以上的患者通過口服或者靜脈輸註的糖皮質激素都可以控制病情必要時聯合抗TGF-β、抗IL-6等治療。但有5名III級及以上的患者僅用糖皮質激素不能控制病情,需要加用更強的免疫抑制藥物(英夫利昔單抗或者英夫利昔單抗聯合環磷酰胺)。
有12名不良反應較輕的患者(I級及II級)在經過治療(9名患者停藥,3名用過糖皮質激素)、肺炎徹底緩解後,重新接受了PD-1/PD-L1單抗的治療,其中9人沒有再次出現肺炎,而另外3人再次出現了藥物相關肺炎,但通過停藥和給予糖皮質激素均可再次治愈藥物相關肺炎。
對於這些不幸中招的病友,常規治療手段就是大劑量激素,聯合各種常見的免疫抑制劑(比如黴酚酸脂、英夫利昔單抗等)以及最強的支持治療。不過盡管如此,因為PD-1抗體導致的猛烈的免疫性炎癥而死亡的極端案例,還是時有發生。
2016年,頂尖醫學雜誌NEJM報道,PD-1抗體單藥使用導致的免疫性心臟炎癥發生率約為萬分之六;而PD-1抗體和CTLA-4抗體聯合使用,這壹比例將上升到千分之三左右。壹旦發生嚴重的心臟炎癥,幾乎必死無疑,國內外罕見成功搶救的報道。澳大利亞墨爾本大學的Andrew Haydon教授在山窮水盡、無計可施的時候,冒險給病人用了“ 馬抗胸腺細胞球蛋白 ”,配合常規的激素、免疫抑制劑以及最強支持治療,成功搶救了壹例惡性的、難治的、兇險的免疫性心臟炎癥。
青黴胺與激素和單用激素治療肺間質纖維化,療效比較無明顯差異,但青黴胺+激素組副作用明顯少於單用激素組,但青黴胺應用前應做青黴胺皮試,註意其副作用,主要副作用為胃腸道反應和過敏反應。
TIM3陽性表達還與抗PD-1治療時間呈顯著地時間依賴性,治療前及治療敏感期TIM3陽性表達較低,而發生耐藥後TIM3陽性表達顯著增加。而在發生耐藥的腫瘤中TIM3陽性表達還與T細胞中PD-1抗體結合程度顯著相關,T細胞與PD-1抗體結合程度越高則TIM3陽性表達亦越強。
腫瘤負荷的大小,和患者血液中Ki-67陽性的殺傷性T細胞的多少,是強烈的正相關的——也就是腫瘤越大,血液中Ki-67陽性的殺傷性T細胞越多 。
深入分析了PD-1抗體抗癌的機制,PD-1抗體新輔助治療起效的關鍵是外周血及腫瘤組織中預存的腫瘤特異性淋巴細胞大量擴增並遷移到腫瘤病竈,從而發揮抗癌作用。這項推論,可以從淋巴細胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子標誌物的表達,增殖能力代表性標誌Ki-67指數的升高,以及腫瘤組織中淋巴細胞,也就是TIL的增多,來形象而客觀地反應出來。通過檢測PD-1治療前和治療後1-3周,外周血中CD8陽性T細胞中,Ki67陽性細胞的比例變化,可以預判PD-1抗體是否起效 。 起效的病人,Ki67陽性的CD8 T細胞比例明顯增加;而未起效的人群,該細胞亞群變化不大 。 IL-8 是腫瘤組織中釋放出來的重要的細胞因子,其濃度與腫瘤負荷、免疫反應的劇烈程度均相關。PD-1抗體使用後,如果起效,腫瘤被殺傷,釋放的IL-8會大幅下降。因此,利用外周血中IL-8濃度的變化,可以較早地預判PD-1抗體是否起效。接受PD-1抗體治療後,假如藥物起效,腫瘤負荷會減少,那麽血液中致癌突變的濃度也會下降。反過來,如果藥物沒有起效,血液中ctDNA濃度不會明顯下降甚至會有所上升。
對肺癌患者來說,IV期肺癌合並糖尿病患者服用 二甲雙胍 後,存活率顯著提高。歐洲腫瘤研究所的學者們發現,二甲雙胍和禁食可以協同作用,抑制小鼠腫瘤的生長 。 芝加哥大學的Marsha rich rosner在《自然》報道三陰乳腺癌單獨使用二甲雙胍治療,或者單獨抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是,當用血紅素和二甲雙胍聯合治療腫瘤小鼠時,腫瘤的生長被明顯抑制!不僅乳腺癌,這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效。MD Anderson癌癥中心洪明奇發現 二甲雙胍能夠導致癌細胞表達的 PD-L1 降解 ,避免癌細胞“逃脫”免疫系統的“搜查”,從而提高PD-1治療效果,目前此聯合療法已被批準為FDA臨床實驗。
具有更高的腸道細菌多樣性的患者擁有更長的中位無進展生存期,芝加哥大學的另壹項研究也發現黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同,黑色素瘤生長情況不同。小鼠腸道 中雙歧桿菌 屬中壹些特定種(如短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌)的存在會通過增加CD8+ T細胞數量來增強PDL1抗體的抗癌效果。體內壹種有助於脂肪燃燒並改造血糖程度、有望為改善肥胖和糖尿病患者代謝情況的Akkermansia muciniphila(簡稱 Akk 菌 )菌群豐度很低,相反存在該菌群的患者在接受免疫治療後癥狀得到了緩解。可能與Akk菌和希拉腸球菌等微生物誘導樹突細胞釋放炎性介質白介素-12(IL-12),從而募集更多的CD4+T細胞集中到腫瘤周圍有關,T細胞的聚集可增強機體的抗腫瘤能力。
Galectin-3 過表達促進腫瘤轉化和維持轉化的表型,並增強腫瘤細胞與細胞外基質的粘附並增加轉移性擴散。90%攜帶有galectin-3強陽性表達的患者在疾病早期即發生快速進展和惡化(蜘蛛圖-紅色曲線),而陰性表達的患者則獲得疾病緩解(蜘蛛圖-綠色)。該研究提示galectin-3可能成為PD-L1表達以外值得探索的生物標誌物。針對galectin-3通路的研究正在開展中。GCS-100來源於柑橘果膠,它能移除細胞外表具有保護作用的galectin-3。壹旦galectin-3被移除,化療藥物便能有效作用於淋巴瘤細胞,使得淋巴瘤細胞雕亡。實驗結果顯示 小分子橘絡果膠 可能會成為癌細胞間相互作用的潛在抗阻劑,這種相互作用靠細胞表面的碳水化合物結合蛋白質來進行。
研究發現,常規免疫治療失敗的腫瘤,其細胞間隙鉀離子不斷增加會嚴重破壞T細胞代謝,研究發現,常規免疫治療失敗的腫瘤,其細胞間隙鉀離子不斷增加會嚴重破壞T細胞代謝,幹擾細胞從細胞外攝取營養物質,相當於讓這些細胞處於饑餓狀態。缺乏能量物質的T細胞必然會導致功能下降,抗腫瘤免疫功能自然無法實現。另壹方面,研究還發現在高濃度K+能影響T細胞表觀遺傳修飾,讓T細胞恢復幹性。鉀離子在腫瘤微環境中會抑制免疫T細胞的活性。羥基檸檬酸抑制acylATP檸檬酸裂解酶,類似於降低腫瘤微環境K離子濃度,提高PD1效果。 羥基檸檬酸 是壹種檸檬酸的衍生物,廣泛存在於 藤黃果 、玫瑰茄等熱帶雨林植物中。
癌細胞釋放生物“無人機”,被稱為外泌體的小囊泡,在血液中循環並攜帶PD-L1蛋白,導致T細胞在到達癌細胞做鬥爭之前出現“疲勞”。外泌體PD-L1的水平可以指示免疫檢查點抑制劑對T細胞活化的水平。循環外泌體PD-L1的水平與IFN-γ的水平呈正相關,並且在抗PD-1療法的過程中變化。