四十年代中，北平古玩街琉璃廠。掌櫃佟奉全因壹件北宋官窯瓷器被同行沈松山設計陷害，佟奉全以冤報冤，最終使沈松山破產自盡，不想復仇害人的佟奉全反遭連環報，錢財被夥計二奎席卷壹空，自己淪為街市小販。
淪落的佟奉全偶與落魄的滿清遺老範五爺兄妹邂逅，鐘情妹妹莫荷。範五爺為改變窘迫的現狀，幾次三番的以莫荷為籌碼，逼迫佟奉全為其補造壹張殘破的舊畫，以圖謀利。
佟奉全堅辭不應。在街市販賣中，結識了從瑞貝勒家偷帶兩箱文玩逃出來的茹二奶奶。佟奉全在為茹二奶奶賣文玩時，得罪了茹的族人索巴被害坐監。後被茹二奶奶花錢贖出。
至此佟奉全與茹秋蘭，莫荷間產生了連綿不斷的情感糾葛！
佟奉全為不讓莫荷嫁給別人，違心為範五爺造了假畫，並做局賣給了在琉璃廠的古董商藍壹貴。隨後事發，藍壹貴拋店逃命，從此與佟、範結下了仇怨。
佟奉全為救被瑞家人追打的茹秋蘭，被迫應了奸夫的名，莫荷看見後遠走他鄉，不知去向。
藍壹貴尋仇報復，範五爺終於破產壯烈死！
佟奉全出於憐惜與茹二奶奶成婚，不想遭市井唾罵！兩人婚後生活跌宕，終由無情而生情，剛剛好起來時，佟奉全因得罪國際文物販子祿大人再遭難，家被燒。茹二奶奶生不見人，死不見屍。
北平和平解放，參加了革命的莫荷以工作組長的身份，重新回到了琉璃廠，為龍門石窟《眾生禮佛圖》的案子，佟奉全、藍壹貴、莫荷又上演了壹出恩怨情仇戲，最終清者自清，濁者自濁。
莫荷嫁了人，佟奉全獨身而老，終於在壹個偶然的時候在北京郊區山裏，打聽出了失蹤了多年的已經死了的茹二奶奶的消息。
張國立自拍自導已經不下十部戲了。但《五月槐花香》卻讓他險些栽了，因為他拍這部劇的周期過長，以前張國立拍壹集戲用三天時間，而這部戲卻用了五天時間，自然周期延長勢必要增加制作成本。
張國立自己也做過制片人，心裏琢磨了幾天，與鄧婕商量後，找制作人談話，張國立回憶起這段經歷時說：“當時我和鄧婕認為這責任得由自己擔，就跟制作人說增加費用我們承擔，雖然要自掏腰包，但我覺得也是福氣。”
從開機到殺青，每天工作十五六個小時，北京去年冬天雨雪特多，即使在這樣的天氣，拍攝也沒耽誤，張國立很感慨：“出道這麽多年，我覺得我是個有福氣的人，我演的大部分戲都是鄒靜之的作品，而合作者也是朋友。這部劇我認為是近年來我做的最好的壹部，鄧婕也認為是她在《紅樓夢》之後，出演的最理想的人。”