1922年被聘為北京大學研究所國學門考古研究室主任兼導師，同時在清華大學、北京師範大學、北京女子師範大學兼課。早年曾任北京大學研究所國學門考古學研究室主任。1924年11月受聘於 “清室善後委員會”，參加點查清宮物品工作。1925年10月故宮博物院成立後，曾兼任臨時理事會理事、古物館副館長，1926年12月任故宮博物院維持會常務委員。1928年6月南京政府接管故宮博物院時，曾受接管代表易培基的委派，參與接管故宮博物院的工作。
1929年後，任故宮博物院理事會理事兼古物館副館長，1933年7月任故宮博物院代理院長，1934年4月任故宮博物院院長。抗戰期間，他主持故宮博物院西遷文物的維護工作。抗戰勝利後，主持故宮博物院復員與西遷文物東歸南京的工作。北平解放前夕，為確保故宮建築與文物的安全，他堅守院長崗位，並與社會名流呼籲國民黨當局避免戰火，保護北平文化古城。 北平解放後繼續留任故宮博物院院長。1952年，調任北京文物整理委員會主任委員。1955年3月在北京病逝，終年74歲。
1948年底，平津戰役打響，南京國民政府頻頻來函來電，催令馬衡啟程南下和挑選故宮北平本院（故宮博物院南京分院於1937年成立，專門負責保存和管理1933年開始南遷的文物）珍品文物運往臺灣。然而，年近古稀的馬衡從人民意願和保護文物的角度出發，接受中國***產黨的邀請，決心留在北平等待解放，並努力使南京方面搶運故宮北平本院珍品文物的計劃落空。
決不南來
1948年秋，南京國民政府自感東北不保，平津也岌岌可危，於是拋出了“搶救”平津學術教育界知名人士計劃，企圖裹挾北平的著名專家學者南遷。被列入“搶救”名單的有四類人員，包括各大學及文化單位首長、與政府有接觸的文化界人士、中央研究院院士和在學術界有地位的學者。既是文化單位首長又是知名學者的故宮博物院院長馬衡，自然也在“搶救”之列。12月上旬，平津戰役剛打響，國民黨青年部部長陳雪屏就急匆匆地飛抵北平，遊說“搶救”對象盡快南下，教育部也允諾派飛機前來接運。
在南京國民政府的努力下，北京大學校長胡適、清華大學校長梅貽琦、北平圖書館館長袁同禮、北平研究院院長李書華等人匆匆南下，然而，更多的文化教育界人士卻選擇了留在北平等待解放。年近古稀的馬衡也是“應走”而未走的壹位，他不想走，因為他要留下保護故宮、看守國寶。
遼沈戰役期間，國民黨軍隊在東北的敗局已定，北平的國民政府軍政界人心惶惶，而馬衡卻鎮定自若地推進各項業務工作。1948年11月9日，他主持召開了故宮復員後的第五次院務會，討論決定了壹系列重大事項，如清除院內歷年存積穢土，修正出組與開放規則，把長春宮等處保留原狀，辟為陳列室，增辟瓷器、玉器陳列室及敕諭專室，修復文淵閣，繼續交涉收回大高殿、皇史等。
平津戰役打響後，國民政府多次來電催促馬衡“應變南遷”，均為馬衡托詞婉拒。1948年12月17日，國民政府教育部政務次長、故宮博物院理事會秘書杭立武發來專電催促馬衡南下。馬衡委托即將南下的梅貽琦代轉不能南下之意。1949年1月13日晚，兒媳婦林裴宇（次子馬彥祥之妻）從南京打來電話，轉達了國民政府外交部長兼故宮博物院理事王世傑敦促馬衡南飛之意，馬衡當即回絕說“決不南來”。1月14日，馬衡致函杭立武，以身體有恙、不宜乘機為由婉拒了他的邀請。他在信中說：“弟於十壹月間患動脈緊縮癥，臥床兩周。得尊電促弟南飛，實難從命。因電復當遵照理事會決議辦理，許邀鑒諒。嗣賤恙漸痊而北平戰起，承中央派機來接，而醫生誡勿乘機。只得謹遵醫囑，暫不離平。”同時，他也請杭立武向王世傑等人代轉不能南來的“苦衷”。
馬衡似乎早有成竹在胸，對南下之舉無動於衷。1948年12月21日，教育部派來專機兩架，可以搭乘60余人，馬衡早於12月19日就知悉此事，但他沒有走。1949年1月7日，國民政府再次派來兩架專機，同樣可以搭載60余人，馬衡還是沒走。1月11日，馬衡在獲悉教育部專機不再來平，但可以免費搭飛機至青島轉南京時，仍然沒有壹絲壹毫要走的意思。
馬衡看見傅斯年等人仍然心存幻想、為即將覆滅的南京國民政府而想方設法“搶救人才”時，不無感嘆地說：“心勞日拙，何苦何苦!”當在國民黨上海市衛生局工作的三女兒馬晶來電勸他南行時，馬衡罵她是“婦女之見”。北平圍城後，故宮博物院文獻館新來的編纂見局勢緊張，向馬衡請求調故宮博物院南京分院工作，為馬衡所拒，但此人竟不辭而別乘飛機走了。馬衡知道此事後，罵道：“這種人，沒出息。”
馬衡以實際行動，詮釋了自己對時局變遷的領悟及其做出的選擇。
余負典守之責
北平圍城期間，為了保護故宮的安全，城裏城外都在竭盡全力。1949年1月16日，中***中央軍委就保護北平文化古城問題指示平津戰役總前委，要求：“此次攻城，必須做出計劃，力求避免破壞故宮、大學及其他著名而有重大價值的文化古跡。妳們務必使各縱隊首長明了，並確守這壹點。”北平城內，馬衡不顧年老體弱，拖著病軀，為保護故宮文物向國民黨北平軍政當局奔走呼籲，勞心勞力，壹刻也不得安歇。
1948年12月13日，傅作義宣布“倚城野戰”開始後，華北“剿總”搬進了中南海，北海、太廟、景山也都駐滿了軍隊。12月24日，國民黨聯合勤務總司令部第五補給區奉命在故宮午門門洞堆沙包儲存美援軍械，只留出正中壹門及右掖門供出入。為了保護故宮、景山等處的安全，馬衡數度親自或托人與華北“剿總”督察總監楚溪春交涉，希望撤出景山駐軍和午門軍械。12月22日，楚溪春答應說：“故宮、太廟不駐兵，景山僅作望哨，已命令現駐景山部隊矣。”12月25日，馬衡致函楚溪春，請求將“景山所駐交警隊移防，以免日後誤會茲深”。12月27日，馬衡再次打電話給楚溪春請求撤出駐軍，楚氏回答說：“已令警備司令部迫令遷移。”盡管馬衡不厭其煩地多次交涉，楚溪春也壹再允諾要撤出駐軍，然而，國民黨軍隊始終不願撤出北海、太廟等文化重地。
1949年1月6日，第五補給區將數萬發炮彈存放在太廟的殿堂裏。馬衡聞訊大吃壹驚，心想這些炮彈假若被擊中，紫禁城及其文物珍寶將毀於壹旦。馬衡在連日奔波之後本已心力交瘁，再受這等刺激，終致心臟病又犯了。馬衡強忍病痛，帶著故宮博物院辦公處主任朱家濂去見華北“剿總”副秘書長焦實齋，懇請他在向傅作義匯報時說明在太廟存儲彈藥的危險性。次日，馬衡又就此事打電話給焦實齋，焦實齋回答說：“太廟事已難挽回，其危險性並不大。” 馬衡對焦實齋的答復並不滿意，只要太廟裏的彈藥壹刻不撤出，紫禁城就有危險，他就壹定要為此事奔走不停。1月12日，傅作義在中南海宴請北平的文化名人。馬衡應邀參加，在座的有呂復、何思源、袁敦禮、楊振聲、周炳琳、陳振漢、朱光潛、王捷三、冀朝鼎、焦實齋等人。飯後，馬衡即以太廟事責問傅作義。傅作義回答說：“此事曾再三研究，其中導火線皆經取出，決無危險。”在座諸人議論紛紛，均認為在太廟存儲彈藥欠妥，傅作義答應再考慮考慮。1月14日，馬衡又壹次打電話給焦實齋，要求盡快運走太廟裏的彈藥，同樣是毫無結果。 1949年1月10日，原北平市市長何思源回到北平，冒死公開倡議和平，主張派代表出城與解放軍接洽。在何思源的倡導下，北平的和平氣氛愈來愈濃厚。馬衡為保護故宮而奔走之舉，為廣大市民所知曉和稱譽，成為和平代表的熱門人選，媒體壹度謠傳他已與梁秋水、馮友蘭、陸誌韋、湯用彤等當選為和平使者。馬衡自己也願意出城與解放軍接洽。1月13日，北平歷史博物館館長韓壽萱來拜訪馬衡，商量保護歷史文物的事情。馬衡當即表示“余負典守之責，願任正面交涉”，並出於安全的考慮，請韓壽萱置身事外。馬衡擔心故宮國寶遭受兵燹，簡直把何思源視若救星，迫切希望他搞好和平運動。他頻頻出入何思源的家門，探聽和平運動的消息。1月16日，馬衡再次拜會何思源，當得知何思源即將出城與解放軍接洽時，立即請他代向解放軍請求避免向北平中心地區開炮。 馬衡雖然沒有被推舉為和平使者，但他密切關註著和平代表出城接洽的情況。1月18日，馬衡在日記中寫道：“今日和平使者於三時出城訪葉劍英。仙槎（即何思源）力疾參加。同行者有呂復、康同璧等十人。”次日，和平代表回城，對外宣稱“和平前途甚有希望”，此外沒有發表具體細節。馬衡抱怨說：“北平之和平使者如何談判，皆嚴守秘密，不知葫蘆中賣甚藥也。”1月22日，傅作義在春藕齋召集北平各機關領導開會，宣讀了“北平和平協議”十四條。馬衡以故宮博物院院長的身份出席了會議，當聽到雙方從今日起開始休戰，城內部隊開始移駐城外進行整編時，他那顆懸著的心終於落了地。
受囑托保護國寶
1948年秋，中國人民解放軍發動的遼沈戰役行將解放東北全境，全國戰局將發生根本變化。時任故宮博物院理事長的翁文灝、理事王世傑、朱家驊、杭立武、傅斯年、李濟、徐森玉等在南京開會，決定將存放在南京的故宮南遷文物運往臺灣，同時函電在北平的馬衡，囑其選擇故宮博物院北平本院的精華文物編制壹份名單並配以詳細說明，準備裝箱分批空運南京，與南遷文物壹同遷往臺灣。平津戰役打響後，行政院又多次來電催促，要求馬衡南飛，並將精品文物迅速裝箱南運。 1948年12月，南京方面開始挑選故宮南遷珍品文物運往臺灣。12月22日、1949年1月6日和1月29日，先後3批，***裝運2972箱、238951件故宮南遷文物去臺灣。然而，故宮北平本院的文物卻壹箱也沒有運出。 馬衡是極力反對將故宮文物遷往臺灣的。馬衡的學生兼下屬莊嚴奉命押運第壹批文物從南京運往臺灣，馬衡知悉後立即致函莊嚴，聲稱如果莊嚴要護送文物去臺灣，他不惜與莊嚴斷絕20多年的師生之情。對於千裏之外的文物遷運工作，馬衡想阻止卻力不能及，只能焦急地關註著遷運工作的進展，通過私人交情為保護國寶做些力所能及的事。1949年1月14日，他寫信給杭立武，希望他能及時曬晾運輸過程中被雨淋濕的21箱書畫，希望第三批之後不再續運故宮文物。 馬衡對於北平本院的文物遷運工作采取消極拖延的態度，致使文物遷運壹拖再拖，最終沒有成行。馬衡在接到行政院的通知後，召開了院務會議，出席者有秘書趙儒珍、總務張庭濟、圖書館館長袁同禮，以及朱家、單世魁、張德澤等。馬衡在會上宣讀了行政院的指令，強調說：“好像行政院意在古物......先把精品選出來，造清冊，交總務處報院，這個工作要求快。至於包裝，壹定要細致謹慎，古物館的藏品都很嬌嫩，妳們都是有經驗的，只要求穩重妥當，要保證不損壞，不要求快，記住，不要求快！” 會後，故宮的同仁們先編寫選擇裝運的文物珍品目錄，後進行裝箱的準備工作。馬衡將文物珍品目錄報南京行政院審定，但對文物的裝箱工作只是壹再告誡有關人員“不要慌，不要求快”，從不催問裝箱的進展情況。圍城期間，馬衡在職工警聯誼會和高級員工的支持與配合下，將故宮對外出入的通道全部關閉，嚴禁通行，致使選裝精品文物箱件無法運出。當時，行政院督催裝運古物的公函如雪片壹般飛來，馬衡壹概答以“機場不安全，暫不能運出”。其時，解放軍已入關，北平已是壹座孤城。為方便飛機在城內起飛降落，華北“剿總”命令拆卸東西長安街牌樓，計劃用長安街的路面作跑道。然而，這個計劃尚未實施，北平已和平解放了，故宮文物壹箱也未運出。當馬衡為保護故宮文物、消極抵制南遷時，即將南飛的圖書館館長袁同禮，不明就裏，還打算與第壹批古物壹起走。在南飛之前，他特意打電話給馬衡，強調第壹批裝箱文物如果趕得上就壹起走。馬衡回答說：“第壹批裝不完，妳先走吧，當然還要另派專人押運古物。” 馬衡對實行內戰、獨裁和賣國政策的國民政府失望至極，他對幼子馬文沖說：“抗戰勝利，失地收復，中國壹躍而為世界五強之壹，正是中華民族百年難遇的復興良機，然而國民黨沒有為國為民抓住這壹機運，從接收到內戰，其所作所為，無壹著不是違背民意，徒逞私心，因而未及四年，就把國家拖到絕境。” 就在此時，中國***產黨通過關系聯系上馬衡，請他保護好故宮文物。1948年秋，中***中央華北局城工部致函時任民盟中央委員並參加民盟北方區委和北平市支部工作的劉清揚，請她開列壹份平、津地區可以聯系的進步人士名單。劉清揚遵囑辦理，開列了壹分長達五頁紙的名單，其中就有馬衡。劉清揚在信中寫道：“故宮博物館的馬衡院長，要馬院長能安定地保護那些古物不受損失，最好由馬彥祥同誌給他令尊去封信，定然可以發生效力。”馬彥祥是馬衡的次子，時任華北人民政府教育部戲劇音樂工作委員會主任委員兼石家莊戲劇音樂工作委員會主任。馬衡在與馬彥祥的聯系中了解到了中國***產黨保護文物的政策，於是決定留下來服務新中國。北平圍城期間，馬衡在會上對工作人員說：“***產黨是愛護文物的，是解放北平。***產黨的政策是懲辦壞人，我們沒事，大家要安心工作。我本人決不離開北平，和大家在壹起，保護故宮的安全。” 與馬衡壹樣消極抵制南遷的還有朱家、李鴻慶、楊宗榮、湯有恩等人。他們先把文物編目報上去，然後借口說正在準備，觀望拖延。北平和平解放後，朱家問馬衡：“是不是本意就不打算空運古物？”馬衡微笑著說：“我們彼此會心不遠吧。”後來，馬衡告訴朱家：“我的兒子馬彥祥在解放區，早就設法聯系過我。所以我決定不走，並且盡可能使空運古物不成事實。”朱家也告訴馬衡說：“我早就接到壹封從本市興隆街發來的信，拆開才知道是中***城工部（應為中***中央華北局城工部--筆者註）的信，大意是命我堅守崗位，保護文物。”二人真可謂是同道同途卻不“相識”，大家都為抵制文物南遷而暗中使力。但朱家也承認，如果不是馬衡院長帶頭拖延，他們這些做具體工作的人無論怎麽努力也無濟於事。 1949年3月6日，北平市軍管會正式接管故宮，馬衡仍任故宮博物院院長，全體員工原職留任。這壹天，故宮新生了，馬衡的生命也註入了新的活力。歷史已經證明並將繼續證明，馬衡的選擇是正確的！ 馬衡視文物為至寶，畢生致力於圖書、文物的搜購工作，花錢從不吝惜，收集的圖書、文物、書畫、碑帖等，堆放了足有四大間屋子。馬衡對他的子女說：“這類文物我是絕對不舍得變賣的，也不準備傳給子女後代。傳給妳們，發揮不了它應有的作用，對妳們沒有用處。這是祖國的文化遺產，應當歸於國家保存，才能起到它最大效用。” 1955年，馬衡去世。子女遵囑將其所遺數十萬言文稿及歷年所藏文物1.4萬余件（冊）悉數無償地捐給了國家，捐給了與他生命聯結在壹起的故宮博物院。