公元189年（中平六年）四月，漢靈帝劉宏在嘉德宮駕崩，少帝劉辯繼位。由於劉辯年幼不曉事，暫時由何太後臨朝主政，皇權更加衰微。宦官和外戚為了取得控制皇權的特殊權力，鬥爭日趨激烈。雙方不惜采用壹切手段，相互排擠，殊死鬥爭。
深知朝廷派系之爭的董卓得知靈帝駕崩的消息後，心中竊喜，他密切註視朝廷各派動向，隨時準備相應措施，見機行事。
不久，在河東伺機而動的董卓便收到大將軍何進的密令。何進是少帝的舅舅，代表外戚勢力。靈帝死後，他與司隸校尉袁紹***同謀計誅殺張讓，遭到何太後的反對。於是，何進便誘董卓以好處，以聖旨名義召他立即進京討伐張讓，並以此來脅迫何太後。董卓接到聖旨後，大喜過望，立即召集人馬，連日引軍進京，並按何進的意思，上書少帝，要求“逐君側之惡”，“收讓軍，以清奸穢”。
可是，董卓卻萬萬沒有想到，在他還沒來得及趕到洛陽之前，何進就在爭鬥中被張讓等人殺死。
這時，虎賁中郎將袁術也在洛陽統兵，聽到何進被殺的消息後，便放火燒毀了南宮，並追殺張讓等人。張讓和中常侍段矽慌忙劫持少帝劉辯和陳留王劉協半夜出逃至黃河渡口小平津（今河南省鞏縣西南）。行進中的董卓遠遠望見京城壹片火海，知道情況有變，打聽到少帝在北芒，董卓又急忙率兵前往。少帝被蜂擁而至的大軍嚇得驚慌失措，淚流滿面。董卓威風凜凜，大搖大擺地走上前去參見少帝，並且向他詢問事變經過。少帝結結巴巴，語無倫次，倒是站立壹旁的陳留王劉協主動上前向董卓講述了整個事變的經過，敘述毫不含糊，條理清楚。當時，劉協只有9歲，比少帝還小整整5歲。董卓大為歡喜，認為劉協要比劉辯強得多，而且又因他是董太後親自撫養的，於是，便有了罷黜劉辯、擁立劉協的最初念頭。
董卓把少帝奉迎至皇宮後，挾天子以令諸侯，開始幹預整個東漢中央政權。
長期統兵打仗的董卓深深體會到：要想征服百官，控制朝廷，必須先得掌握強大的軍事後盾。初到洛陽時，董卓部屬的兵力不超過3千人，為了壹開始就給洛陽造成壹種強烈的軍事威懾影響，他每隔四五天就命令所部晚上悄悄溜出洛陽，第二天早上再浩浩蕩蕩開進洛陽，戰鼓震天，旌旗招展，儼然千軍萬馬源源不斷。包括朝廷官員在內的所有洛陽人們，都被董卓如此強大的實力所嚇倒，不敢有絲毫越軌行為。
雖然假象能暫時迷惑人，但終會被人識破。董卓此舉當然只能是權宜之計，稍稍調整後，他便開始采取實際行動，以擴充兵力，收攬兵權。
大將軍何進被張讓伏殺後，他的部曲將領吳匡對何進的弟弟何苗（時任車騎將軍）怨恨很深，認為何苗存心不肯與何進合作，而且還懷疑他與張讓勾結，***同對付何進。吳匡念何進平日對自己有恩，發誓要殺死何苗，替何進報仇。他發動手下士兵，告訴他們說：“是車騎將軍何苗勾結張讓殺死了大將軍，我們壹定要替大將軍報仇！”於是，便聯合董卓的弟弟董敏，***同攻殺何苗。何苗死後，董卓坐收漁翁之利，不費壹兵壹卒收編了何進、何苗的部隊。
控制中央政權，掌握洛陽衛戊軍隊的兵權極為重要，董卓便具體部署，派心腹大將呂布殺掉執金吾，接收全部京城防衛部隊。從此，董卓不僅控制大量常規部隊，而且還掌握著洛陽的直屬部隊，完全具備了左右朝政的軍事基礎。這為他的野心進壹步膨脹增加了相當分量的籌碼。
當時，鮑信就對董卓軍事勢力的膨脹有較清醒的覺察和認識，他曾對袁紹說：“董卓擁有強兵，素有野心，如果現在不想辦法除掉他，今後必將受其牽制。如今董卓軍隊人員混雜，軍心不穩，組織不嚴，正可趁早除掉。”可是袁紹因懼怕董卓，優柔寡斷，未采取行動。
有了強大的軍事後盾，董卓便有恃無恐，為所欲為。首先他迫使朝廷免除司空劉弘的職務，自己取而代之。接著，為了進壹步獨攬中央政權，董卓決定召集文武百官商議廢除少帝，另立新皇帝。
在壹次會議上，董卓肆無忌憚地說：“少帝愚昧懦弱，不能敬奉宗廟，沒有資格擔任天下的君主。為了國家和漢室江山著想，我想效法伊尹放太甲，霍光廢昌邑的故事，廢掉少帝，改立陳留王劉協為天子！”在場官員大多懾於董卓的淫威，對他獨斷專行、隨心所欲的行為敢怒不敢言。只有尚書盧植當面提出反對意見，認為少帝只是年紀幼小，行為品性根本就不能與太甲和昌邑王相提並論。董卓大怒，沒想到盧植如此不敬，膽敢當眾反對自己，便立即命令士兵將他推出斬首，幸虧侍中蔡邕極力勸阻，盧植才免於壹死。之後，董卓廢掉少帝，將他貶為弘農王；另立陳留王劉協，即為漢獻帝。
廢立皇帝之後，董卓又對何太後看不順眼，認為她有礙自己在朝廷上下自由行動和樹立威信。於是，董卓又大會群臣，向大臣們數落太後所謂的罪行，說她如何如何逼迫婆母永樂皇太後（靈帝劉宏的母親），以致皇太後憂慮而死。這種違背婆媳常理、不講孝順禮節的教法，應當受到嚴厲懲處。之後，董卓便責令何太後遷居永安宮，不久，董卓又借故殺死少帝劉辯，毒死何太後。
通過對中央政權最高階層人員的更換和處理，整個東漢政府幾乎完全受制於董卓：皇帝的廢立、朝臣的任免、重大政策的制定，都由董卓說了算。此時，野心極度膨脹的董卓，已經目空壹切。
改立獻帝之後，董卓將自己升遷為太尉，成為三公之壹，掌管全國軍事和前將軍事務，後又自封郡侯，拜國相，躍居三公之首，掌宰相權。董卓雖然名為“壹人之下，萬人之上”的國相，但實際上卻遠遠超越皇帝，享有“贊拜不名、入朝不趨、劍履上殿”等特權。
壹人得道，雞犬升天。自己加官進爵後，董卓還利用自己手中的特權，大肆加封董氏家族成員。他首先封自己的母親為池陽君，越禮配備家令和家臣，地位與皇家公主相當。同時，董卓又拜弟弟董旻為左將軍，封雩侯，另外還封自己年幼的孫女為謂陽君。更有甚者，“卓侍妾懷抱中子，皆封侯，弄以金紫”。
為了更有效地控制皇帝，董卓不顧朝臣反對，脅迫獻帝將都城從洛陽西遷至長安。董卓還無視禮制和皇威，在自己的封地修築了與長安城墻規模相當的塢堡，高厚達七丈，明目張膽地用“萬歲塢”來命名，並規定，任何官員經過他的封地時，都必須下馬，恭恭敬敬地對他行大禮。
初到洛陽時，董卓手下雖然也集結了壹批心腹親信，但是，要在龐大的中央官僚體系中縱橫捭闔，單靠這些人是遠遠不夠的。況且當時朝中許多有壹定勢力和影響的官僚，根本就不服董卓。對此，董卓在玩弄權術的過程中，暗中培養爪牙，廣為收羅親信，用拉攏、誘惑、排擠等手段打擊和陷害壹切於己不利的勢力和集團。封侯後，董卓極力拉攏司徒黃琬，司空楊彪，擡舉和扶植已被貶斥的陳蕃、竇武等人。董卓不光全部恢復陳蕃等人以前的爵位，還擢升他們的子孫，以使他們世世代代為己所用。但實際上士人幾乎沒有人被董卓所收買的。
據史載，董卓利用手中特權，重新提升和任用大批黨人，如吏部尚書周鉍、侍中伍瓊、尚書鄭公業、長史何顬、司空伍處士等。不僅如此，只要是與以上人員有關的黨錮之徒，董卓都把他們拔為列卿，壹時之間，“幽滯之士，多所顯拔”。當朝大文學家蔡邕也曾被董卓拉攏和征召。
當初，議郎蔡邕因直言上書皇帝而被放逐朔方，後來遇赦返回鄉裏。當地官吏王智原來與蔡邕有私怨，便彈劾蔡邕有誹滂政府的言論，蔡邕又被迫離家逃命，浪跡江湖，歷時十二年。董卓對蔡邕的盛名和才氣早有所聞，便特別征召他進京任官，蔡邕不想再涉及政治，婉言拒絕。董卓便威脅蔡邕：“如不聽命，我將誅殺妳們全族。”蔡邕恐懼，只好回到洛陽。董卓大喜，任命他為祭酒，十分敬重蔡邕，後來又不斷升遷他的官職。史書載，蔡邕三天之內，歷遍“三臺”，官至宮廷隨從官。
董卓除了在中央各部布置親己勢力外，還通過任命太守、刺史等手段安插地方爪牙。這樣，董卓通過層層安置耳目，基本上已經控制了中央和地方的主要政治力量，只要是不滿他的官員稍有動作，他便毫不留情地予以徹底鏟除，殺雞駭猴，威懾朝野。
董卓觀察到手握實權的袁紹和曹操對己不利，必須盡早除掉。
早在廢立皇帝之前，董卓就想利用袁紹來支持他，可是遭到袁紹的極力反對。壹次，袁紹說：“東西兩漢王朝恩德布滿四海，萬民擁戴，國豢民安。今皇上年紀雖小，但並沒有惡行傳布天下。妳如果要罷黜皇上，改立新帝，恐怕沒有人贊同妳的意見。”董卓聽後，兇相畢露，持劍怒叱袁紹說：“我是有意看重妳，沒想到妳如此不識擡舉，今天不殺掉妳，今後總是禍害！”袁紹也手按劍柄，針鋒相對，董卓不敢輕舉妄動。當夜，袁紹就逃奔勃海郡避難。因為袁紹是世家，董卓也不敢追究。
董卓軍進駐洛陽時，曹操也在京城，而且手中掌握有壹定兵權。董卓在擴充兵力、統收兵權的過程中，也曾想通過誘之以利來吃掉曹操。但曹操識破董卓的陰謀，拒絕與他合作，不辭而別，逃離洛陽。
衛尉張溫曾擔任太尉，素來對董卓飛揚跋扈、野蠻殘忍的行為極為不滿。董卓也視張溫為眼中釘，為了除掉這壹心頭大患，董卓便在朝中散布謠言，誣蔑張溫與袁術長期勾結，對抗朝廷。不久，便以“莫須有”的罪名，笞殺張溫。
在董卓的淫威逼迫和陰謀陷害下，他的競爭對手和朝中許多忠義之臣，不是被逼迫出逃，就是被鏟除消滅。董卓恣意玩弄權術，濫殺無辜，引起廣大官員和人們的強烈憤慨和反對。
董卓“性殘忍不仁，遂以嚴刑協眾，睚眥之隙必扳，人不自保”。率軍初次進兵洛陽時，見城中富足貴族府第連綿，家家殷實，金帛財產無數，便放縱手下士兵，實行所謂“收牢”運動。這些士兵到處殺人放火，奸淫婦女，劫掠物資，把整個洛陽城鬧得雞犬不寧，怨聲載道。
控制中央政權後，董卓殘忍不仁的惡性更加膨脹，經常派遣手下士兵四處劫掠，殘暴百姓。
公元190年（初平元年）二月，董卓部屬的羌兵在陽城搶劫正在鄉社集會的老百姓。士兵們殺死全部男子，兇殘地割下他們的頭顱，血淋淋地並排在車轅上，令人觸目驚心。此外，他們還趁機擄走大批婦女和大量財物。回到洛陽後，他的手下將領把頭顱集中起來加以焚燒，而把婦女和財物賞賜給士兵，卻對外人宣稱是戰勝敵人所得。
壹次，朝中許多官員被董卓邀請去赴宴。官員們都莫名其妙，不知董卓葫蘆裏到底裝的什麽藥。宴會上，董卓興致高昂，招呼大家不要顧忌，暢懷痛飲。酒過三巡，董卓突然起身，神秘地對在場的人說：“為了給大家助酒興，我將為各位獻上壹個精彩的節目，請欣賞！”說完，擊掌示意，狂笑不已。頓時，整個宴席變成了肅殺的刑場。董卓把誘降俘虜的幾百名北方反叛者押到會場正中央，先命令士兵剪掉他們的舌頭，然後有的人被斬斷手腳，有的人被挖掉眼睛。其手段之殘忍，令所有在場官員和士兵慘不忍睹，許多賓客手中的筷子都被嚇得抖落在地。董卓卻若無其事，仍然狂飲自如，臉上還流露出洋洋得意的神色。
另有壹次，董卓把俘虜來的數百名起義士兵先用布條纏綁全身，頭朝下倒立，然後澆上油膏，點火活活將他們燒死，可謂殘忍至極。
遷都長安時，為了防止官員和人民逃回故都洛陽，董卓將整個洛陽城以及附近二百裏內的宮殿、宗廟、府庫等大批建築物全部焚火燒毀。昔日興盛繁華的洛陽城，瞬時之間變成壹片廢墟，淒涼慘景令人頓首痛惜。
為了攫取財富，董卓還派呂布洗劫皇家陵墓和公卿墳冢，盡收珍寶。
整個洛陽城狼藉不堪，在董卓肆意踐踏破壞下，已是千瘡百孔，滿目瘡夷。曹操對此悲憤不已，他寫了壹首詩《薤露行》，予以譏諷：
賊臣持國柄，殺主死宇京。蕩覆帝基業，宗廟以燔喪。播越西遷移，號泣而且行。瞻彼洛城郭，微子為哀傷。
董卓掌權後，國家制度朝令夕改，反復無常，嚴重阻礙了整個國家政權機器的正常運轉。其中，他頒布的法律刑罰尤為混亂無度，不成體統：對普通老百姓往往實施嚴刑酷法，而對親信家族，則違法不究，壹切都取決於董卓個人的意誌。《魏書》記載：董卓專門指派司隸校尉劉器登記所謂“為子不孝，為臣不忠，為吏不清，為弟不順”的臣民，凡是冊上有名者，都應處死，財產沒收。不久，整個社會便民怨沸騰，冤獄遍地。
為了自己聚斂巨額財富，董卓大量毀壞通行的五銖錢，還下令將所有的銅人、銅鐘和銅馬打破，重新鑄成小錢。粗制濫造的小錢不僅重量比五銖錢輕，而且沒有紋章，錢的邊緣也沒有輪廓，不耐磨損。小錢的流通直接導致了嚴重的通貨膨脹：貨幣貶值，物價猛漲。據史書記載，當時買壹石谷大概要花數萬錢。老百姓苦不堪言，生活陷於極度痛苦之中。董卓卻利用搜括來的錢財，整日歌舞升平，尋歡作樂，生活荒淫無度。
董卓的倒行逆施終於激起了廣大人民的憤怒與反抗。許多有誌之士出於對國家危亡的考慮，長期與董卓進行不屈鬥爭，在很大程度上打擊和動搖了董卓的地位和基礎。
起初，議郎蓋勛與左將軍皇甫嵩秘密商議，準備***同討伐董卓，只是後來由於皇甫嵩被征調，楊勛勢單力薄，才就此罷休。
公元190年（初平元年），冀州刺史韓馥、兗州刺史劉岱、豫州刺史孔伷、南陽太守張咨和袁紹等10余人都紛紛起兵反對董卓，從此便開始掀起了大規模持續反抗董卓的鬥爭浪潮。
不久，長沙太守孫堅率領豫州各郡軍隊征討董卓，在梁地（今汝州梁縣西南）被董卓部將徐榮打敗，聯合孫堅反董卓的潁州太守李旻也被生擒。
接著，河內太守王匡又屯兵河陽津（今河南省孟縣西部的黃河渡口），準備進攻董卓。不料老謀深算的董卓早有覺察，先派疑兵向王匡挑戰，而暗中卻派精銳部隊從小平津渡河北上，繞道偷襲王匡所部。王匡大敗，幾乎全軍覆沒。
公元191年（初平二年）。孫堅重新收攏流散部屬，進駐梁縣，準備再度討伐董卓。董卓派胡軫、呂布迎擊孫堅。由於胡、呂二人心存芥蒂，不能相處，還沒交戰，士兵就渙散逃離。孫堅趁機出擊，胡軫、呂布大敗而逃。董卓見勢不妙，不得不派部將李傕向孫堅求和。孫堅不理，繼續進攻距洛陽只有九十裏的大谷。董卓被迫率軍出戰，被孫堅擊敗，退駐澠池。孫堅乘勝追擊，遇呂布，大敗呂布後，出兵函谷關，分兵兩路，直取新安和澠池。
此時，山東諸路豪傑也紛紛揭竿而起，***同起兵聲討董卓。被多方義軍逼得無路可走的董卓決定遷都長安，以避鋒芒，在與百官的會議中，董卓提出此事，司徒楊彪顧慮百姓生計，堅決反對，太尉黃琬也附議楊彪，董卓憤怒不已，經司空荀爽調解才消去怒氣，董卓最終還是決定遷都。但是，征討董卓的鬥爭並沒因遷都長安而有絲毫松懈，而是更加風起雲湧。這時，董卓已成了眾矢之的。
越騎校尉伍孚對董卓的倒行逆施十分痛恨，發誓要親手殺死董卓。壹天，伍孚身藏佩刀，前來拜見董卓。交談完畢後，伍孚便告辭離去。董卓起身出門相送，用手輕輕拍著伍孚的後背，表現出極其親切的樣子。伍孚瞅準機會，猛地抽出佩刀向董卓刺去。由於殺人心切，用力過猛，失手沒刺中要害。董卓大驚，慌忙奮力反擊，並急呼侍衛出手相救，這才脫離危險。伍孚在與侍衛鬥爭過程中，由於寡不敵眾，被亂劍刺死。事後，董卓大罵伍孚包藏禍心，不講仁義。
當時，天下老百姓為了表達對董卓的痛恨，到處傳唱《千裏草》的歌謠，希望他盡快死去。
公元192年（初平三年）四月，司徒王允、尚書仆射士孫瑞與董卓的親信呂布***同密謀誅殺董卓。之前，王允先後與司隸校尉黃琬、尚書鄭公業、執金吾士孫瑞等人多次商議誅殺董卓的事情。
王允與士孫瑞、楊瓚借登臺拜神為名，又壹次秘密商量廢除董卓的事宜。士孫瑞說：“自從去年年底以來，太陽不照，淫雨不斷已達六十多天，我們應該讓這種不利國家和老百姓的時期盡快結束。現在，時機大好，我們正可趁天下沸騰之際，主動采取措施，消滅罪魁禍首！”士孫瑞意在提醒王允可借天時地利人和之機除掉董卓。王允同意士孫瑞的意見，可是考慮到董卓平時戒備森嚴，而且他本人武力過人，如果不采取周密措施，恐怕不易得手。於是，王允便物色了董卓的親信呂布作內應。
呂布年青勇猛，武力超群。起初董卓對他深為喜愛和信任，收他為義子，並提拔他擔任騎都尉。後來，董卓又遷呂布為中郎將，封他為都亭侯。董卓把呂布當作自己的貼身侍衛。不管董卓走到哪裏，呂布總是形影不離，負責保護董卓的生命安全。
壹次，呂布不小心得罪了董卓，董卓大怒，隨手抽出刀戟向呂布擲去，幸虧呂布眼疾手快，才得以幸免。當時，呂布並沒直接頂撞董卓，而是立即向他謝罪道歉，董卓便不再追究，以後也根本沒把這件事放在心上。可是，呂布卻從此心懷私恨，呂布又與董卓的婢女私通，心中十分不安。王允把誅殺董卓的計劃告訴呂布，並要求他充當內應。起初，呂布不同意，他說：“奈何（我和他）如同父子壹樣！”王允開導說：“妳姓呂，他姓董，又不是骨肉親情。況且董卓現在是人人得而誅之的國賊，妳難道還認他作父親嗎？他向妳擲刀戟的時候，把妳當兒子看待嗎？”在王允的敦促下，呂布最終答應了。
壹切準備就緒，正好逢上皇帝大病初愈，朝中文武大臣都集會於未央殿，恭賀天子龍體康復。呂布借此機會，事先安排同郡騎都尉李肅等人帶領十多名親兵，換上衛士的裝束隱蔽在宮殿側門的兩邊。董卓剛到側門，便遭到李肅等人的突襲。董卓大駭，慌忙向呂布呼救。呂布正襟危坐，大聲道：“我們是奏詔討殺亂臣賊子，妳死有余辜！”絕望中的董卓雖然奮力反抗，但已無濟於事，當場被殺，並誅連三族。
董卓被殺後，滿朝文武和所有士兵都高呼萬歲！長安老百姓高興得在大街小巷載歌載舞，***同慶祝國賊被誅。 據說董卓死後，被暴屍東市，守屍吏把點燃的撚子插入董卓的肚臍眼中，點起天燈。因為董卓肥胖脂厚，“光明達曙，如是積日”。董卓死後，涼州軍余部由李傕、郭汜等人率領， 壹個月後，長安被涼州軍攻破。