2000年加入組合“4 In Love”而出道，之後推出首張組合同名專輯《Fall in love》進入音樂界。2001年因參演偶像劇《流星花園》憑借“小優”壹角受到關註。2002年末主持綜藝節目《我猜我猜我猜猜猜》長達4年，為更多的人所認識。2003年，4 in love組合解散。2005年發行個人首張音樂專輯《曖昧》，該專輯在臺灣地區的最終銷量為17萬。2006年因主演偶像劇《惡魔在身邊》而獲得更多關註。2007年憑借偶像劇《換換愛》入圍第43屆臺灣電視金鐘獎戲劇節目女主角獎。2010年憑借偶像劇《海派甜心》獲得第45屆臺灣電視金鐘獎最佳女演員獎。 2011年發行第六張專輯《仰望》開始轉型。2016年發行第十張專輯《年輪說》，其專輯同名曲《年輪說》入圍第28屆臺灣金曲獎年度金曲獎。2017年憑借愛情迷妳劇《荼蘼》入圍第52屆臺灣電視金鐘獎戲劇節目女主角獎。2021年參加《乘風破浪的姐姐第二季》，以第3名的成績成為X-SISTER成員。2022年，參與《聲生不息》。
演藝事業外，楊丞琳積極參與社會活動。2008年與蔡依林、羅誌祥為5·12汶川地震合捐100萬元人民幣。2016年8月與眾多明星為同誌爭取婚姻平權。2021年7月21日與李榮浩***同為河南抗洪救災捐款100萬元人民幣。
1999年底，楊丞琳與唱片公司BMG博德曼簽約。2000年，楊丞琳參加了偶像劇《流星花園》試戲，並成功飾演外表青澀性格害羞的“小優”壹角，代表楊丞琳踏入影視圈的第壹步。
2000年，公司安排楊丞琳和六位藝人進行錄音，而且還指定要唱範曉萱的歌曲《眼淚》，由專業音樂人來評價她們的表現；最後楊丞琳與留下來的其他三位成員黃小柔、冷嘉琳、張棋惠組成了“4 in love”。11月，組合“4 in love”推出了首張同名專輯《Fall in love》。此後，楊丞琳同時向音樂和影視生涯發展。
2001年，組合“4 in love”發行了第二張專輯《誰怕誰》。2002年末，楊丞琳開始主持綜藝節目《我猜我猜我猜猜猜》且長達4年，在主持節目的同時，楊丞琳還接拍偶像劇。同年，楊丞琳參演第壹部擔綱女主角的電視劇《愛情白皮書》，在劇中飾演個性天真率直的“袁成美”。
2003年，組合“4 in love”因遇到“臺灣921大地震”而解散。4 in love解散之後，楊丞琳轉換了經紀公司，簽約天熹娛樂，並在公司的安排下與唱片公司“Sony BMG”簽約，同時開始參加音樂工作和戲劇演出，向全能藝人的方向進發。
2004年，楊丞琳接拍偶像劇《惡魔在身邊》並擔綱女主角，劇中飾演單純青澀的“齊悅”壹角。1月1日，楊丞琳與邱澤主演的電視劇《原味的夏天》在臺灣中視播出，劇中飾演天真活潑的“楊盼盼”壹角。同年，她還與李冰冰、朱孝天主演的電視劇《天空之城》在央視臺首播。9月，楊丞琳正式到錄音室，錄制她的第壹首單曲《曖昧》。
2005年5月，她完成了首張個人專輯《曖昧》的前期錄音工作。9月9日，她的首張個人專輯《曖昧》正式發行，收錄了公益歌曲《下壹次微笑》、輕快情歌《只想愛妳》等在內的10首歌曲；同時也憑借該張專輯獲得了第壹屆KKBOX數位音樂風雲榜年度十大熱門專輯以及2005年HITO流行音樂獎最佳演繹新人等獎項。10月，楊丞琳與“師出同門”的柯有倫在臺灣舉辦演唱會。同年，楊丞琳與袁弘參演拍攝的《新聊齋誌異》之《癡心靈雀》（又名阿寶）也在中國大陸的各大衛視播出。
2006年3月17日，楊丞琳發行個人第二張專輯《遇上愛》，並且收錄了《左邊》《慶祝》等在內的10首歌曲；該專輯在預購期間銷量突破5萬張，是華語樂壇預購量最高的壹張專輯；憑借該張專輯她獲得了2006年新城國語力最佳力躍進歌手。同年12月，楊丞琳還與賀軍翔、陳妍希等人主演偶像劇《換換愛》，並在其中飾演性格堅強的“童嘉蒂”。
2007年3月30日，楊丞琳與梁洛施主演的同性愛情電影《刺青》在臺灣上映，並為其獻唱主題曲《小茉莉》；而她也憑借該曲入圍了第四十四屆臺灣金馬獎最佳原創電影歌曲。6月3日，楊丞琳與陳妍希、賀軍翔等人主演的偶像劇《換換愛》在臺灣播出，憑借該劇楊丞琳入圍了第四十三屆金鐘獎戲劇節目女主角獎。9月7日，推出第三張專輯《任意門》，收錄了《倔強》、《缺氧》等在內的10首歌曲。
2008年8月31日，與潘瑋柏、陳妍希主演的電視劇《不良笑花》在臺灣播出，其中飾演的“蔣小花”壹角，因以大膽突破形象的演出而受到廣泛關註與議論；此外，她還為該劇獻唱了情歌插曲《帶我走》。10月中旬，她與唱片公司的合約到期，索尼音樂唱片公司以5千萬元臺幣（約人民幣1250萬）續約金與楊丞琳成功續約。11月7日，楊丞琳推出第四張個人國語專輯《半熟宣言》，收錄了包含搖滾情歌《帶我走》《冷戰》等在內的10歌曲。
2009年7月，楊丞琳與潘瑋柏主演的偶像劇《不良笑花》在湖南衛視播出，首播三天平均收視率達1.37，收視份額達5.81%，位居同時段收視第壹位。8月20日，楊丞琳與汪東城主演的電視劇《愛就宅壹起》在華娛衛視內地首播，飾演迷戀漫畫的宅女“陳默默”。11月1日，與羅誌祥主演的偶像劇《海派甜心》在臺灣華視首播，劇中飾演霸氣而善良的“陳寶茱”的壹角；憑借該劇她獲得了第45屆臺灣電視金鐘獎戲劇節目女主角獎。
2010年10月15日，楊丞琳與余文樂、江若琳等人主演的3D恐怖電影《童眼》在香港上映；並在首日票房時以約77萬港元超過了好萊塢的3D電影《守衛者傳奇》的26萬港元的成績，截止2010年10月17日，以約447萬港元奪得周票房冠軍。2010年1月1日，楊丞琳發行個人第5張專輯《Rainie & Love....?雨愛》，收錄了搖滾歌曲《青春鬥》、抒情情歌《匿名的好友》等在內的10首歌曲；專輯中《雨愛》壹曲也獲得QQ音樂2010年度十大熱門金曲TOP1。4月24日，楊丞琳首次站上臺北小巨蛋的舞臺，舉辦首場售票演唱會“異想天開世界巡回演唱會”；此外，她又於次年發行了異想天開Live 實錄《10年有丞》DVD。
2011年，楊丞琳為音樂剪去長發，首次以短發公開露面，同時這也是她宣告轉型的壹年。4月17日，與張孝全合作主演的電視劇《醉後決定愛上妳》在臺灣電視臺播出。7月6日，楊丞琳與吳尊、張峻寧、劉梓妍等人聯袂主演的愛情偶像劇《陽光天使》登陸湖南衛視金鷹獨播劇場，她在劇中飾演堅強、勇敢、聰明的“陽光”；該劇在湖南衛視首播收視率即達到1.33，收視份額6.56，成功登頂同時段收視冠軍。10月，楊丞琳受邀擔任第46屆金鐘獎頒獎嘉賓。7月29日，楊丞琳發行第6張個人音樂專輯《仰望》，收錄了電視劇《醉後決定愛上妳》的插曲《我們都傻》、抒情慢歌《曬焦的壹雙耳朵》等在內的10首歌曲；唱片公司為此送上已得到國際天文組織認證的小行星，且以她的名字命名——“rainie”（楊丞琳星）；這張專輯標誌著楊丞琳的成熟與蛻變；憑借該張專輯，楊丞琳獲得了2012年第十二屆全球華語歌曲排行榜年度全能藝人和最受歡迎女歌手等獎項；同時，還於9月12日發行了專輯《仰望》（慶功典藏版），新增收錄了單曲《重新認識我》。
2012年4月12日，楊丞琳與羅誌祥主演的微電影《再壹次心跳》在土豆網首播，並因該片被澳洲旅遊局邀其成為“澳洲之友”，與羅誌祥***同成為澳洲旅遊局代言人。8月中旬，楊丞琳與索尼音樂續簽下兩年合約，簽約金達8000萬元（新臺幣） 。8月17日，楊丞琳發行第七張個人音樂專輯《想幸福的人》，收錄了《忘了》《少年維特的煩惱》等在內的10首歌曲；發片當日，專輯銷量便突破20萬；憑借該張專輯，楊丞琳獲得了2013年HITO流行音樂獎最受歡迎女歌手和HITO年度大躍進歌手等獎項。8月23日，楊丞琳與楊佑寧主演的專輯同名音樂微電影《想幸福的人》首播；首日淩晨播出，就創下了百萬點擊率。12月14日，楊丞琳在香港紅磡體育館連開三場演唱會，拉開了楊丞琳“為愛啟丞世界巡回演唱會”的序幕。
2013年2月1日，楊丞琳發行專輯《為愛啟程影音雙搶先聽》，收錄了《暗湧》、串燒情歌《為愛啟程》、翻唱歌曲《燕尾蝶》等在內的21首歌曲；其中歌曲《為愛啟程》把臺灣12位女歌手的作品加以改編並連串。5月，楊丞琳參與中央電視臺主辦的舞蹈類綜藝勵誌節目《舞出我人生》的錄制。9月21日，楊丞琳錄制的闊別兩年的綜藝節目《快樂大本營》在湖南衛視播出。7月20日，楊丞琳“為愛啟丞世界巡回演唱會”抱病在上海開唱，這是她出道13年首次在內地舉辦售票演唱會。8月7日，楊丞琳第八張個人音樂專輯《天使之翼》宣布開始預購，首波主打歌曲《天使之翼》在iTunes 專輯榜、KKBOX香港華語日榜、Omusic綜合日榜、華語音樂流行榜港臺總榜等20個排行榜上取得冠軍；並於8月23日正式發行，收錄了《勇敢很好》、《被自己綁架》等在內的10首歌曲；憑借該張專輯楊丞琳獲得了2013年Music Radio中國TOP排行榜年度最佳跨界藝人、港臺最受歡迎女歌手以及年度金曲《天使之翼》等獎項；並於次年1月奪得臺灣G-MUSIC2013年華語唱片年度銷量榜亞軍，在女歌手中位居第壹位。
2014年7月1日，楊丞琳告別索尼音樂，與羅誌祥、張惠妹加盟EMI環球音樂。8月10日，楊丞琳與鄭愷主演的都市勵誌偶像劇《壹見不鐘情》在湖南衛視播出，在劇中飾演敢愛敢恨的“費洛洛”壹角；該劇首播當天CSM全國網50城收視率高達1.238%，占據3.42%的市場份額，登上省級衛視黃金劇場電視劇收視榜單第壹。9月21日，楊丞琳“為愛啟丞世界巡回演唱會”最終場在美國大西洋城結束。11月22日，楊丞琳主演的《極光之愛》被選為第51屆金馬影展的開幕片，同時受邀擔任頒獎人。12月12日，楊丞琳第九張個人音樂專輯《雙丞戲》正式發行，收錄了《點水》《喜劇收場》等在內的10首歌曲；憑借該張專輯楊丞琳獲得了2014年第九屆KKBOX數位音樂風雲榜年度十大風雲歌手以及2014年HITO流行音樂獎最受歡迎女歌手和2015年第五屆全球流行音樂金榜年度二十大金曲《點水》等獎項。12月19日，楊丞琳與宥勝主演的愛情電影《極光之愛》在臺灣上映，並在影片中飾演“艾莉莎”壹角；截止2015年1月8日，《極光之愛》在臺灣的票房突破2000萬臺幣。12月27日，楊丞琳在臺灣臺中歌劇院舉辦“雙丞戲音樂劇”新歌演唱會，也是首位在該場地表演的流行歌手。
2015年1月3日，楊丞琳擔任林俊傑2015年“時線”演唱會重慶站嘉賓，並且現場合唱《記得》壹曲。1月9日，楊丞琳與魏晨參加“MTV真Live”演唱會，現場合唱了《珊瑚海》《因為愛情》等歌曲。6月9日，楊丞琳與林柏宏、林妍柔等人受邀出席兩岸電影交流委員會主辦的第七屆兩岸電影展北京區展映會。9月9日，楊丞琳錄制的綜藝節目《偶滴歌神啊》在愛奇藝播出。9月26日，楊丞琳出席第50屆金鐘獎，與潘瑋柏***同頒發戲劇節目最佳女主角獎。11月21日，楊丞琳受邀參加第52屆金馬獎頒獎典禮，與陳奕迅合作獻唱銀幕情侶經典電影串燒情歌。
2016年1月2日，楊丞琳與潘瑋柏錄制的全景式明星體驗觀察秀綜藝節目《閃亮的爸爸》第五期在深圳衛視播出。3月29日，與吳慷仁參演的由20首滾石經典情歌改編成的20集單元電視劇《滾石愛情故事》—《愛情》在愛奇藝臺灣站首播，她在劇中飾演了壹個25歲的打工小資女“陳麗心”。9月30日，楊丞琳重新恢復長發造型，發行個人第十張概念專輯《年輪說》，收錄了包括首波主打《年輪說》、抒情歌曲《單》等在內的10首歌曲；楊丞琳也首次擔任導演為歌曲《單》拍攝MV，並邀請蔡卓妍擔任主角。10月7日，與顏毓麟等主演的《植劇場》第二單元《荼蘼》在臺灣中視首播，這也是楊丞琳睽違五年再度回歸臺灣戲劇；憑借該劇楊丞琳入圍了第52屆臺灣電視金鐘獎戲劇節目女主角獎。10月，楊丞琳前往大陸參加江蘇衛視播出的《蒙面唱將猜猜猜》，獻出個人首個電視音樂綜藝，並以“壹閃壹閃亮晶晶的鉆石女士”身份登場；在第四期獨唱《冷雨夜》（Beyond演唱歌曲）、與金誌文合唱《我好想妳》（蘇打綠演唱歌曲），第五期獨唱《擱淺》（周傑倫演唱歌曲）、與周深合唱《她說》（林俊傑演唱歌曲），於第五期揭面；第四期節目播出後迅速登上微博熱搜榜第壹名，第五期揭面後獨唱的《擱淺》也登上微博熱搜榜等多個榜單；通過該節目，改變了楊丞琳在壹部分人心中的唱功。11月27日，楊丞琳再度返場參加《蒙面唱將猜猜猜》年度盛典，與李克勤演繹男女對唱版《溫柔》（五月天演唱歌曲）。
2017年，楊丞琳成立個人音樂公司樹與天空娛樂有限公司。6月24日，楊丞琳憑借歌曲《年輪說》入圍第28屆金曲獎年度歌曲獎，這是她出道17年來首次入圍金曲獎，也是臺灣地區首個入圍三金（金鐘獎、金馬獎、金曲獎）的藝人。9月15日，楊丞琳發行演唱會主題曲《青春住了誰》；並於同年12月16日在臺灣小巨蛋開啟“青春住了誰”世界巡回演唱會首站。11月14日，楊丞琳為紀念自己出道18年，重新演繹了4 in love的歌曲《壹千零壹個願望》。2018年2月25日，楊丞琳“青春住了誰”世界巡回演唱會香港站與4 in love解散16年後首度在紅館同臺演出。5月18日，與藍正龍主演的偶像劇《前男友不是人》在臺視首播，並於次日在愛奇藝同步播出。
2019年3月29日，楊丞琳與是元介、黃姵嘉主演的電視電影《握三下，我愛妳》在中視首播，她在片中飾演個性剛烈、率真，但對愛情、友情充滿執著的導演劉立立。11月11日，發行數位單曲《節日快樂》。11月27日，正式發行第11張專輯《刪·拾 以後》，這也是她出道19年以來首次擔任專輯制作人兼唱片策劃。
2020年3月14日，楊丞琳作為首個嘉賓受邀參加騰訊音樂娛樂集團旗下的全景音樂現場娛樂品牌TME live的線上音樂會，其直播觀看人數突破了150萬人。6月12日，與潘瑋柏***同擔任臺灣地區女團選秀綜藝節目《菱格世代DD52》的首席導師。11月5日，推出第12張演唱會同名專輯《LIKE A STAR》。同年11月6、7、8日，連續三天在臺北小巨蛋舉辦“LIKE A STAR”世界巡回演唱會。同年，獲第十二屆華語金曲獎我最喜愛的女歌手。
2021年3月5日，楊丞琳與曾黎、蘇運瑩以踢館選手的身份參加綜藝節目《乘風破浪的姐姐2》第三次公演舞臺，她以468票的個人喜愛度排名第二，並且成功踢館。4月16日，在《乘風破浪的姐姐第二季》成團之夜中，以第3名成團。8月，加盟湖南衛視和抖音電商聯合出品的“新潮好物夜”，演唱《年輪說》、《帶我走》。9月，其湖南衛視青春當燃視頻發布。9月21日，參加“灣區升明月”2021大灣區中秋電影音樂晚會；同日，參加湖南衛視《中秋之夜》，演唱歌曲《仰望》；12月，參與紀實真?秀《很高興認識妳》第二季；12月23日，為電影《以年為單位的戀愛》演唱的片尾主題曲《以年為單位的愛情》發布；12月25日，參加浙江衛視《閃光的樂隊》音樂社交樂隊節目；12月30日，加盟浙江衛視跨年晚會。12月31日，參加2022浙江衛視跨年晚會。
2022年2月1日，參加《唱響這壹年·浙江衛視虎年新春美好夜》，表演節目《其實我們值得幸福》。5月2日，參加的情感治愈類真人秀《燦爛的前行》在騰訊視頻播出。5月28日，參與《聲生不息》錄制。6月，參與《聲生不息納涼特輯》；6月26日，參加的綜藝《還有詩和遠方·詩畫浙江篇第三季》在浙江衛視播出8月26日，加盟《沸騰校園》，擔任沸騰輔導員。