清順治十六年，鄭成功經過長時間的準備和幾經波折，發動了沿海北伐的反清運動。然而，正是在他年輕時學習過的南京，鄭成功遭受了美國北伐戰爭中最慘痛的失敗。
1659年5月4日，鄭成功以舟山為營開始北伐南京，於19年6月4日到達鎮江、瓜州附近。
地處南北運河口的鎮江、瓜州，是歷代重要的水路要道，也是通往長江的重要門戶。當軍隊聽說鄭成功，美國北伐軍已入侵長江，它派出部隊建立紅色大炮和木制浮動營地戰鬥。然而，鄭成功，美國北伐軍，擅長水戰。僅僅兩天，清軍大將朱就被活捉，瓜州城兩翼的紅炮全部被劫掠壹空，從而攻占了瓜州。
此後，清軍鎮江巡撫、地方官戴相繼投降。這樣，鄭成功夏侯_的北伐大軍就已經離開了江寧。他利用連戰和連潔的士氣，派先頭部隊溯江而上，逼近南京。
被包圍但不困，這種改變。
7月4日，鄭成功率10余萬美軍、數千艘軍艦正式啟程前往南京，並於7月12日登陸。他們在太平、觀音、廁神、金川、中伏、宜豐、江東等地設83個營，架起大炮，切斷水上交通，形成包圍之勢。
面對北伐軍的重重圍攻，鎮守南京的清軍積極組織守備。清軍壹方面四處派援軍，甚至向清廷求援，派滿師增援；另壹方面，清軍總督郎佯裝投降拖延時間，加緊調撥城內物資和糧食儲備，日夜把守城門，做好隨時開戰的準備。
同時，受此前壹帆風順的影響，鄭成功也有壹些輕敵的情緒。面對甘慧將軍等人提出的迅速攻城的建議，鄭成功說:自古以來，攻城掠地時殺的人越多。所以，那些不馬上進攻的人，要想幫魯聚齊，第壹時間就打起來，邀請他來殺。忠誠會知道我們的手段，不投降就走。它屬於城市，與世隔絕，為什麽不投降？也就是說直接攻城必然會帶來很大的傷害。不如等援軍匯合到壹起再壹舉擊破，從而迫使對方退守城池。在這種作戰思想的影響下，北伐軍的包圍圈並沒有限制清軍四面八方的援軍入城，即圍而不困。長此以往，北伐軍的鬥誌逐漸懈怠。攻守雙方的戰力呈現出變化的趨勢。
15年7月，清軍至少有四五千人。
第二天，清軍乘勝追擊，從陸路包圍了北伐軍駐紮的山頭。清軍首領梁華鳳在山上直搗北伐軍左先鋒楊祖英，雙方激戰。楊祖雖三次擊退清軍進攻，但因寡不敵眾，援軍薄弱，最終被梁華鳳擊敗。清軍占領山頭後，指揮進攻山中的北軍各部。北軍在亂局中互不相救，最後敗北，對南京恨之入骨。
北伐軍兵敗在南京城下後，迅速退守鎮江，沿途不斷有敗兵逃回老家。算上城鎮，我們損失了甘慧、潘庚忠、萬裏、張穎等14名將軍，士兵損失更是不計其數。鄭成功嘆了口氣:欺負敵人是我的錯。
丟了東隅，丟了桑榆
南京戰敗後，鄭成功試圖以崇明縣為據點再次進攻長江。北伐軍不擅長陸戰的弱點再次成為其掣肘。崇明之戰，北伐軍占優，但久攻不下。最後全軍不得不退回廈門。南京戰役可以說是鄭成功最輝煌、最重要的壹次戰役，但它先盛後衰，以大敗而告終，使鄭成功在中國的反清大業遭受了致命的挫折。
北伐南京失敗後，鄭成功的美軍被嚴重削弱，面臨口糧不足的問題。為了解決軍隊的後勤問題，鄭成功決定采納何斌的美國建議，收復被荷蘭殖民者占領的臺灣省諸島。正是這壹決定促成了鄭成功於1661年收復臺灣省的壯舉。這壹壯舉也成為鄭成功後人記憶最深的故事。可謂是慘敗，慘敗。