吳作人的藝術起步階段有兩位重要的老師對他影響巨大。在藝術上是徐悲鴻，“我第壹次見到徐悲鴻先生，是在壹個演講會上。記得有壹句話的意思是真誠，誠是從事藝術的重要品質。”而在思想上影響他的則是田漢。他回憶田漢講到“普羅藝術”，這才知道“普羅”即指無產階級，普羅藝術就是要求藝術反映勞苦大眾，反映無產階級。誠的品質和普羅藝術，這為吳作人後來致力於寫實主義的藝術創作奠定了思想基礎。
吳作人稟賦深厚，學貫中西，刻意探求，大膽創新。擅長西畫、中國畫、書法，中國畫擅長動物、人物、山水、速寫，尤以動物著稱於世。他筆下的動物以熊貓、金魚、駱駝、鷹、牦牛等最為概括傳神、生動。他壹貫主張“藝為人生，法由我變”，其作品在繼承傳統的同時，又吸取西畫藝術的長處。他的風格凝練簡潔，以簡取勝，清明流暢，筆墨瀟灑，所塑造的形象準確真切。吳作人的油畫也有獨特風貌，早年導師馬思天曾對吳作人說：“妳的油畫既不是弗拉曼傳統，當然也不是中國畫傳統，而是充滿了妳自己的獨特個性”。吳作人的油畫在50年代達到高峰，其人物肖像和風景創作體現了中國氣派和油畫的民族風。
自古苦難成就了天才。吳作人在李娜難產去世後壹度精神頹廢、感到無力拿起畫筆作畫，後在恩師徐悲鴻的鼓勵下，重新振作精神，以堅韌的筆觸創作了油畫《空襲下的母親》、《不可毀滅的生命》等作品。壹段時間後，吳作人創作了油畫《自畫像》、《碉樓舊居》等，但思念亡妻的痛苦時時在啃噬著他的內心。徐悲鴻敏銳地覺察到弟子情緒上的變化，為了讓其擺脫痛苦，他讓吳作人帶隊赴蘭州、西寧、敦煌莫高窟等地旅行寫生、臨摹古代壁畫。
吳作人的人生閱歷、戰爭年代的磨難、個人生活的不幸與坎坷，都無形中為他的藝術特質積累了深沈而豐富的創作內涵。20世紀40年代深入大西北荒漠的藝術考察和藏區的生活體驗，成為其藝術生活的重要轉折點。長達兩年的生活與藝術實踐，使他從現實和歷史兩個方面受到民族精神與審美意識的洗禮，從而使他的藝術體現了生活修養、精神境界、筆墨情趣的和諧統壹。吳作人筆下的黑天鵝、牦牛、蒼鷹、駱駝正是這種審美理想的產物。
西北之行不啻在觀感上收獲頗豐，也使他的油畫藝術產生了壹次飛躍。更可喜的是他開始嘗試以中國水墨畫形式抒情表意，使他的藝術創作觀念更向中國審美體系回歸，更加註意藝術的寫意性。他與丁聰等美術家組成上海美術作家協會，並舉行第壹次聯展。在此次展覽的開幕式上，吳作人遇到了蕭淑芳。1948年6月5日，在北平，在他們***同的恩師徐悲鴻的見證下，蕭淑芳與吳作人喜結良緣。他們婚後琴瑟和諧，互相充當對方作品的第壹位觀眾與最真誠的品評者。此間吳作人的藝術思緒四射，創作了壹大批經典性的作品。