清康熙元年(1662)，李漁52歲時舉家從杭州遷居南京，壹住就是近20年。他在金陵營建了自己的私宅———芥子園。經歷歷史的滄桑，李漁的芥子園早已不復存在，但是芥子園在中國園林史上的重要地位卻沒有動搖，李漁在南京的文化活動也與南京這座歷史名城緊密聯系在壹起。
李漁移家金陵，先居住於金陵閘附近，後來建築芥子園。關於芥子園到底地處何方，有人疑為南京三條營之蔣壽山(人稱蔣百萬)宅，又有人認為是龍泉巷10號舊宅。從李漁詩文中可知，芥子園與周處讀書臺相鄰，現為秦淮區老虎頭附近。李漁《芥子園雜聯》小序雲：“孫楚酒樓，為白門古跡，家太白觴月於此，周處讀書臺舊址，與余居址相鄰。”在《寄紀伯紫》詩前小序中，李漁又說：“伯紫舊居去予芥子園不數武，俱在孝侯臺前。”
芥子園建於康熙七年戊申七夕之前。為了營建芥子園，李漁四處籌集資金。《與龔芝麓大宗伯》書雲：“漁終年托缽，所遇皆窮，唯西秦壹遊，差強人意……”西秦之遊沒有白去，李漁終於籌集到建園資金———“不足營三窟，惟堪置壹丘”。芥子園之名正來源於此。李漁說：“地只壹丘，故名‘芥子’，狀其微也。往來諸公，見其稍具丘壑，謂取‘芥子納須彌’之義。”
芥子園雖不及三畝，但經李漁苦心經營，達到“壺中天地”的意境。李漁壹生沒有做官，也沒有固定職業和收入，生活來源主要是靠別人的饋贈和宴請，以及為別人題聯寫詩的酬勞。但有了芥子園以後就不壹樣了。在芥子園，李漁組了個家庭戲班四處演出，又開了書鋪印賣圖書，芥子園裏的生活是李漁壹生最愜意的日子。李漁在芥子園完成了《無聲戲》《壹家言》《閑情偶寄》等著作，度過了壹生中最輝煌的時期。
李漁經營的芥子園書鋪，不僅刻印《水滸傳》《三國誌演義》《西遊記》《金瓶梅》等熱銷名作，而且他的全部作品也都在自己的書鋪印刻，算是壟斷了當時的市場。他改造印刷技術，註重裝幀設計，在與偽書、劣書的競爭中終於脫穎而出，形成了良幣驅逐劣幣的態勢。
後來“芥子園”書鋪屢經轉手，但李漁奠定的良好傳統壹直保持，使芥子園成為清朝出版業的著名品牌，沿襲兩百多年。當下的很多圖書收藏者還以收藏到芥子園印行的圖書為榮。
芥子園的生活是李漁經濟狀況最好的階段。但或許因為負擔太重、開支太大，或許因為書鋪經營不善，芥子園終因入不敷出而日漸頹敗。康熙十六年丁巳(1677)春天，67歲的李漁舉家遷回杭州。