紫杉醇的臨床試驗

臨床研究:卵巢癌壹線數據:兩項多中心、隨機對照的III期臨床研究證實了順鉑化療後和未化療的晚期卵巢癌患者紫杉醇治療的安全性和有效性。由歐洲癌癥研究和治療機構發起的壹項國際合作小組研究，包括斯堪的納維亞合作小組NOCOVA、加拿大美國國家癌癥研究所和蘇格蘭合作小組，涉及680名II B-C、III或IV期患者(在經理認為腫瘤縮小後)，他們接受75mg/ ㎡順鉑聯合175mg/ ㎡紫杉醇超過3小時，或者盡管有進壹步的治療方案，但只有15%的患者接受了9個或更多周期的聯合藥物治療。在婦科腫瘤組(GOG)發起的壹項研究中，465，438+00名III或IV期(分期手術後殘留病竈大於65，438+0 cm或有遠處轉移)患者接受了75 mg/m2順鉑聯合65，438+035 mg/m2紫杉醇超過24小時，或75 mg/m2順鉑聯合750mg/m2紫杉醇超過24小時。在這兩項研究中，與標準治療相比，接受紫杉醇聯合順鉑治療的患者表現出明顯更高的緩解率、更長的疾病進展時間和更長的生存期。雖然沒有強有力的分層分析，但在合作研究中被歸類為非理想患者的亞組中也出現了顯著差異。圖1和圖2顯示了每項研究的Kaplan-Meier生存曲線。在這些研究中，接受紫杉醇和順鉑治療的患者的不良事件與另壹項10臨床研究中接受紫杉醇單藥治療的812患者的不良事件基本相同。這些不良事件和III期臨床研究中壹線卵巢癌治療的不良事件在表(表9和表10)和不良事件部分的敘述表中有所描述。二線數據:數據來自五項I期和II期臨床研究(189名患者)，壹項多中心隨機III期臨床研究(407名患者)，以及來自300多名參與治療推薦中心計劃的患者的中期分析數據，該計劃使用紫杉醇治療初始或後續化療失敗的轉移性卵巢癌患者。兩項II期臨床研究(92例患者)的初始劑量為135-170mg/㎡，大部分患者(>:90%)持續輸入超過24小時。在這兩項研究中，緩解率分別為22% (95%可信區間為11-37%)和30%(95%可信區間為18-46%)。92例患者中，6例完全緩解，18。在這兩項研究中，從治療第壹天開始的中位緩解期分別為7.2個月(從3.5到15.8個月)和7.5個月(從5.3到17.4個月)。中位生存期為8.1個月(0.2至36.7個月)和1.5個月(1.8至34.5個月)。在III期臨床研究中開發了雙因素設計，並比較了兩種不同劑量(135或175mg/㎡)和不同給藥方案(3或24小時輸註)的安全性和有效性。407例患者總緩解率為16.2%(95%可信區間為12.8-20.2%)，其中完全緩解6例，部分緩解60例。從治療第壹天開始的緩解期為8.3個月(從3.2到21.6個月)。疾病進展的中位時間為3.7個月(從0.1到25.1個月)。中位生存期為11.5個月(0.2 ~ 26.3個月)。下表列出了本研究中四組的緩解率、中位存活時間和中位疾病進展時間。采用方案設計的雙因素研究進行分析。兩種不同劑量(135或175mg/㎡)在不考慮給藥方案(3或24小時輸註)的情況下進行比較，兩種給藥方案在不考慮給藥方案的情況下進行比較。接受175mg/㎡治療的患者與接受135mg/㎡治療的患者緩解率相似:18%和14% (P = 0.28)。3小時輸註和24小時輸註的緩解率無差異:15%和17% (P = 0.50)。與接受175mg/㎡紫杉醇劑量的患者相比，接受135mg/㎡紫杉醇劑量的患者具有更長的疾病進展時間:中位數為4.2個月和3.1個月(P = 0.03)。在輸註3小時和24小時時，患者的中位疾病進展時間分別為4.0個月和3.7個月。接受175mg/㎡紫杉醇治療的患者中位生存期為11.6個月，而接受135mg/㎡紫杉醇治療的患者中位生存期為11.0個月(P = 0.92)。接受3小時紫杉醇輸註的患者的中位生存期為11.7個月，而接受24小時紫杉醇輸註的患者的中位生存期為11.2個月(P = 0.91)。因為這是壹個多重比較模型，所以必須謹慎對待這些統計分析結果。紫杉醇對含鉑治療耐藥(定義為含鉑治療期間腫瘤進展或治療後6個月內腫瘤復發)的患者仍然有效，III期研究緩解率為14%，I期和II期臨床研究緩解率為31%。在該III期研究中出現的副作用與在另外65，438+00項臨床研究中接受紫杉醇單壹療法的865，438+02名患者的分析數據基本壹致。這些副作用以及二線卵巢癌治療的III期臨床研究的副作用在表(表2和表4)和副作用壹章的敘述表格中進行了描述。本隨機研究結果確定紫杉醇的劑量為135-175 mg/㎡，給藥方式為靜脈滴註3小時。同樣劑量的24小時輸液毒性更大。但本研究沒有足夠的證據表明哪種劑量和給藥方案能達到更好的療效。乳腺癌的輔助治療Aⅲ期合作組研究(癌癥和白血病研究組B[CALGB]，東部癌癥合作組[ECOG]，北部中心癌癥治療組[NCCTG]，西南癌癥組[SWOG])隨機招募了365，438+070例淋巴結陽性的乳腺癌患者。用阿黴素和環磷酰胺(AC方案)治療4個療程後，隨機分為觀察組或紫杉醇組。本次多中心研究選擇的女性患者為乳房切除術或乳房局部切除術加淋巴結清掃術後淋巴結陽性的患者。設計3X2卡方分析以評價不同劑量水平的阿黴素的有效性和安全性以及在AC方案治療後加入紫杉醇的效果。根據陽性淋巴結數目(1-3，4-9，10+)分層後，患者隨機接受600 mg/m2環磷酰胺聯合阿黴素治療，阿黴素方案為60mg/m2(1天)和75mg/m2(1天和2天)。此外，患者還接受或不接受4個額外療程的紫杉醇175mg/㎡/m 2輸註，每3周1次，每次3小時。受體陽性的患者也接受他莫昔芬治療(每天20毫克，持續5年)；研究前接受局部乳房切除術的患者應在治療相關毒性反應恢復後接受放療。截至目前，中位隨訪期為30.1個月。2066例激素受體陽性患者中，93%接受了他莫昔芬治療。無病生存期和總生存期的主要分析采用多因素Cox模型，該模型包括紫杉醇治療、阿黴素劑量、陽性淋巴結數目、腫瘤大小、絕經狀態、雌激素受體狀態等因素。基於無病生存模型，隨機分組中接受AC方案聯合紫杉醇治療的患者復發風險比接受單獨AC方案化療的患者低22%(風險[HR]=0.78，95%可信區間0.67-0.91，P=0.0022)。死亡風險降低了26%(危害[HR]=0.74，95%可信區間0.60-0.92，P=0.0065)。對於無病生存期和總生存期，分析的P值沒有調整。圖3和圖4顯示了Kaplan-Meier生存曲線。阿黴素劑量增加到60mg/㎡以上後，對無病生存期和總生存率無影響。根據已知的乳腺癌重要預後因素進行分層分析，包括陽性淋巴結數目、腫瘤大小、激素受體狀態和絕經狀態。這個分析需要仔細闡述，因為整個研究的結果是最積極的結果。壹般來說，除了壹個大的分層外，使用紫杉醇的無病生存和總生存風險的降低與整體研究中的相似；與其他組相比，受體陽性患者的無病生存率和總生存風險降低(HR=0.92)。表4顯示了分層分析的結果。這些回顧性亞組分析表明，紫杉醇在受體陰性亞組中的優勢是明顯的，但在受體陽性患者中的益處尚不清楚。對於不同的絕經情況，使用紫杉醇的益處是壹致的(見表13和圖5-8)。就總體副作用而言，在AC方案後接受紫杉醇治療的患者與在另外65，438+00項單獨使用紫杉醇治療的臨床研究中的865，438+02名患者的匯總分析數據壹致(表9)。這些副作用通過圖表(表2和表5)和副作用壹章中的敘述來說明。來自三項II期開放臨床研究的83名患者和來自壹項III期隨機臨床研究的471名患者在初始化療失敗後的數據支持在轉移性乳腺癌患者中使用紫杉醇。II期開放臨床研究:兩項研究中的53名患者之前最多接受過壹次化療方案。在這兩項研究中，紫杉醇的初始劑量為250mg/㎡( G-CSF支持)或200mg/㎡，連續輸註24小時。緩解率分別為57%(95%可信區間:37-75%)和52%(95%可信區間:32-72%)。三期ⅱ期臨床研究是所有多次接受蒽環類藥物化療失敗，且接受過至少兩種化療方案的患者。紫杉醇劑量為200 mg/m2，24小時持續輸註，並使用G-CSF支持治療。30例患者中有9例達到部分緩解，緩解率為30%(95%可信區間:15-50%)。III期隨機臨床研究:這項多中心研究中的所有患者都已經提前接受了壹次或兩次化療。將患者隨機分為兩組，連續輸註紫杉醇3h，劑量分別為175mg/㎡和135mg/㎡m2。在417患者中，60%的患者在登記時有影響體力評分的癥狀，73%的患者有內臟轉移。所有這些患者都有化療失敗的歷史，包括輔助治療(30%)和轉移治療(39%)，或兩者兼而有之(31%)。67%的患者有使用蒽環類藥物的歷史，23%的患者被認為對這些藥物耐藥。454例患者的總緩解率為26%(95%可信區間:22-30%)，其中17例患者完全緩解，99例患者部分緩解。從治療第壹天開始計算的中位緩解期為8.1個月(從3.4到18.1個月)。471患者的總中位疾病進展時間為3.5個月(從0.03至17.1個月)，中位生存期為11.7個月(從0至18.9個月)。下表顯示了兩組的緩解率、中位生存期和中位疾病進展時間。在III期臨床研究中接受紫杉醇單藥治療的患者的總體不良事件與在另外65，438+00項臨床研究中接受治療的865，438+02名患者的匯總分析數據壹致。這些不良事件以及來自III期乳腺癌臨床研究的不良事件在表(表2和表6)和不良事件章節的敘述表格中進行了說明。在壹項由ECOG進行的非小細胞肺癌(非小細胞肺癌)的III期開放隨機研究中，599例患者被隨機分為紫杉醇135mg/㎡ 24小時持續輸註聯合順鉑75mg/㎡,紫杉醇250mg/㎡ 24小時持續輸註聯合順鉑75mg/㎡和G-CSF支持療法，或順鉑75mg/㎡第壹天聯合首次治療。下表給出了緩解率、中位疾病進展時間、中位存活時間和1年存活率。報道的P值沒有經過多參考文獻的調整，紫杉醇聯合順鉑組的緩解率和疾病進展時間明顯優於對照組。紫杉醇聯合順鉑與順鉑聯合足葉乙甙的生存期無顯著差異。在ECOG的研究中，將腫瘤治療的功能評價-FACT-L生活質量問卷分為七個亞類來衡量對治療的主觀評價。在肺癌特殊癥狀的七個亞型之壹中，紫杉醇1.35 mg/㎡/24小時聯合順鉑優於順鉑/足葉乙甙。在其他亞類中，治療組之間沒有差異。在這項研究中，接受紫杉醇聯合順鉑治療的患者的總體副作用與在另外65，438+00項臨床研究中從865，438+02名接受紫杉醇單獨治療的患者中獲得的匯總分析數據壹致。這些副作用以及來自III期壹線非小細胞肺癌研究的副作用在表(表9和表14)和“副作用”壹章中以敘述形式進行了說明。艾滋病相關的卡氏肉瘤來自兩項ii期開放性研究，這些研究支持紫杉醇作為艾滋病相關的卡氏肉瘤的二線治療。在參與這些研究的85名患者中，59名先前接受了全身治療，包括幹擾素-α (32%)、柔紅黴素(31%)、脂質體阿黴素(2%)和含阿黴素的化療(42%)，64%先前接受了蒽環類藥物。在已經接受治療的患者中，85%的患者已經進展或不能耐受之前的系統治療。在CA139-174的研究中，患者每三周接受紫杉醇135 mg/㎡的持續輸註(實際劑量強度為45mg/㎡/周)。如果沒有劑量限制性毒性，患者將接受紫杉醇155mg/㎡和175mg/㎡的劑量進行後續治療。治療初期不使用造血生長因子。在CA139-281的研究中，患者接受雙周持續輸註紫杉醇100mg/㎡3小時(實際劑量強度為50mg/㎡/周)。在本研究中，患者可以在紫杉醇治療前使用造血生長因子，或在必要時開始這種支持性治療，但紫杉醇的劑量不增加。該患者群體使用的紫杉醇劑量強度低於實體瘤的推薦劑量強度。所有患者均處於疾病的廣泛期，預後不良。根據ACTG分期標準的分類，預先接受過系統治療的患者中，93%處於高危狀態(T1)，88%的患者CD4細胞計數低於200 /mm3(L1)，97%的患者因系統性疾病處於高危狀態(S1)。在CA139-174的研究中，所有患者在基線時的Karnofsky功能評分為80或90；在CA139-281的研究中，26名患者(46%)在基線時的卡氏功能評分為70分或更低。雖然兩個研究方案的劑量強度略有不同(CA139-174為45mg/㎡/周，CA139-281為50mg/㎡/周)，但兩個研究實際使用的劑量強度均為38-39mg/㎡/周。療效:根據經修訂的ACTG標準評估的腫瘤緩解情況，並根據與艾滋病相關肉瘤相關的六種常見癥狀和/或狀態，獲得患者獲益的證據來評估紫杉醇的療效。皮膚腫瘤緩解(修訂的ACTG標準):對於預先接受過系統治療的患者，客觀緩解率為59%(95%可信區間為46%-72%)(59例患者中的35例)。皮膚緩解被定義為先前皮膚隆起病變的50%以上變平。之前接受過系統治療的患者的中位緩解時間為8.1周，從治療第壹天開始的中位緩解期為10.4個月(95%可信區間:7.0-11.0個月)。疾病進展的中位時間為6.2個月(95%置信區間:4.6-8.7個月)。額外的臨床益處:大多數關於患者益處的信息來自回顧性分析(此類分析的方案不包括在研究方案中)。但臨床描述和照片顯示，部分患者肯定能從中受益，包括肺功能的改善、運動能力的提高、潰瘍的消退、足部肉瘤患者對止痛藥需求的減少、面部損傷的改善以及四肢和外生殖器水腫的改善。安全性:紫杉醇治療晚期HIV和AIDS相關肉瘤預後不良患者的副作用與另外10項臨床研究中812例實體瘤患者的匯總分析數據大體壹致。這些副作用以及源自二線癌肉瘤II研究的副作用在表(表9和表15)和“副作用”壹章中以敘述形式進行了描述。然而，在這種免疫抑制患者群體中，建議對中性粒細胞減少患者使用低劑量紫杉醇和包括造血生長因子在內的支持療法。與實體瘤患者相比，艾滋病相關的卡氏肉瘤患者可能有更嚴重的血液學毒性。