壹種新的* * *抑制性受體CD112R(PVRIG)通常在自然殺傷細胞(NK)和T細胞中表達。與配體(CD112或PVL2/Nectin-2)結合，抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的反應強度。因此，CD112R被認為是壹種新型的免疫檢查點，在腫瘤免疫治療中具有很大的潛力。CD112的高表達與大多數癌癥患者的腫瘤進展和不良預後有關。目前，CD112R的抑制劑已經在癌癥患者的臨床試驗中得到驗證，CD112R可能是壹個非常有前景的靶點。
CD112R的結構和表達
CD112R是壹種* *抑制性受體，屬於脊髓灰質炎病毒受體(PVR)家族，最初被稱為PVR相關免疫球蛋白結構域(PVRIG)。在人類中，CD112R是36kD的單壹跨膜蛋白，包括壹個跨膜區、壹個長的細胞內結構域和壹個細胞外免疫球蛋白變體(IgV)結構域。
在正常外周血細胞中，CD112R基因在NK和T淋巴細胞中表達，而在單核細胞來源的樹突狀細胞(DC)、中性粒細胞(CD66b+)、單核細胞(CD14+)和B細胞(CD19+)中不表達。大多數表達CD112R的T細胞是CD8+T細胞，主要是效應/記憶細胞。值得註意的是，CD8+和CD4+T細胞的激活將進壹步上調CD112R的表達。
CD112R的表達發生在各種類型實體瘤的NK細胞、CD8+T細胞和CD4+T細胞。高水平表達通常發生在腎、卵巢、肺、前列腺和子宮內膜的腫瘤中。同樣，CD112R在急性髓系白血病的T細胞和NK細胞中表達。
此外，CD112R的表達和PD-1和TIGIT在CD8+和CD4+TIL上的表達同時出現，與衰竭T細胞表型顯著相關。此外，CD112R的表達還伴隨著NK細胞上耗竭標記物的表達，包括CD96、TIGIT、Tim-3和PD-1。
CD112的結構和表達
CD112，也稱為連接蛋白-2或PVR相關蛋白2(PVRL2)，是連接蛋白家族的成員，與腫瘤血管生成、生長和轉移有關。CD112包括壹個具有三個免疫球蛋白樣結構域(兩個免疫球蛋白樣結構域和壹個遠端免疫球蛋白樣結構域)、壹個胞質尾和壹個跨膜區的胞外區。在細胞質的尾部有壹個保守的afadin結合基序(Glu/Ala-X-Tyr-Val)，它可以結合PDZ結構域，從而幫助連接蛋白連接到F-肌動蛋白。
研究表明，CD112主要位於上皮細胞的粘附連接處，廣泛表達於各種細胞，包括上皮細胞、內皮細胞、神經元和成纖維細胞。此外，CD112還出現在癌細胞和免疫細胞中，如單核細胞和DC細胞。
CD 112/CD 155 * *抑制網絡
在* * *抑制通路中，PVR和PVR樣家族成員，包括CD112R、TIGIT、CD96、CD155、CD226和CD112，形成壹個復雜的信號網絡，調節T細胞的活化。
網絡中的配體可以通過結合不同的受體來調節淋巴細胞的活性。CD155可與CD226、TIGIT和CD96相互作用，CD112可與CD226、TIGIT和CD112R相互作用。而且他們之間的親和力也大相徑庭。
不同的抑制性和* * *刺激性檢查點受體可以相互調節。當CD8+T細胞被特異性抗原激活時，觀察到CD112R和TIGIT的* *表達。阻斷CD112R可誘導TIGIT的表達，但阻斷TIGIT或PD-1後，未觀察到CD112R的表達。因為CD226和CD112R在CD112上有相同的結合位點，所以CD226與CD112R競爭結合CD112，促進T細胞活化。因此，CD112R可以顯著抑制T細胞中CD 112–CD 226之間的相互作用。
在各種癌癥中，TIGIT和PD-1在TIL上的表達同時顯著增加。與健康人相比，癌癥患者的TIGIT水平較高，CD226水平較低。壹些抑制性受體，包括TIGIT、Tim-3、PD-1和LAG-3，與野生型小鼠的CD8+T細胞相比，在CD112R？/?在80%的小鼠中觀察到CD8+T細胞的過度表達。因此，CD112R與其他免疫受體及其相關配體之間的競爭或協同調節，控制著腫瘤微環境中免疫細胞的浸潤和激活。
CD 112r/CD 112軸在腫瘤治療中的作用。
在人類中，CD112R的表達發生在各種腫瘤的T細胞和NK細胞上。已知CD 112r/CD 112軸阻礙了T細胞的免疫功能。與癌癥免疫治療中眾所周知的PD-1/PD-L1途徑壹樣，新的CD 112R/CD 112途徑可能很快就會在腫瘤免疫治療中發揮作用。
CD 112R-CD 112通路在調節T細胞殺傷腫瘤細胞中起重要作用。發現在黑色素瘤和結腸癌的CD112R缺陷小鼠模型中，腫瘤生長停止，腫瘤免疫細胞浸潤，尤其是CD8+T細胞。此外，在結腸癌模型中，發現抗CD112R封閉抗體單獨或與PD-L1抑制劑聯合使用可提高抗腫瘤效果，抑制難治性腫瘤的進展。
此外，阻斷CD112R有助於NK細胞的抗腫瘤作用，抑制腫瘤生長。在體外，CD112R或TIGIT阻斷劑可以增加與乳腺癌細胞壹起培養的IFN-γ+NK細胞的數量。CD112R與TIGIT單克隆抗體結合可誘導IFN-γ+NK細胞的額外增加，提高NK細胞的細胞毒性。阻斷CD112R可有效抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存時間，這與腫瘤浸潤頻率和細胞毒性潛能的增強有關。
COM701是壹種“壹流的”抗PVRIG單克隆抗體，正在對標準治療無效的晚期或轉移性實體惡性腫瘤患者進行I期臨床試驗(NCT03667716)。近期結果顯示，28例患者(單藥治療16例，單抗治療12例)疾病控制率(DCR)為57%(16/28)，無CRs。在接受治療超過15周的原發性腹膜癌患者中，單藥治療組有1例被診斷為PR。在聯合治療組中，另有1名患者獲得未確認的PR，持續時間超過34周。沒有DLT報告，最常見的不良事件是1級和2級的疲勞、皮疹、水腫和惡心。初步結果表明，這種療法有潛在的好處，沒有明顯的副作用。它不僅可以作為壹種輔助療法，也可以單獨作為壹種可行的替代療法。
現有資料表明，CD 112R-CD 112軸在調節T細胞和NK細胞的腫瘤殺傷能力中起重要作用。靶向CD 112r/CD 112軸顯示了在癌癥免疫治療中非常有前景的應用。臨床結果表明，CD112R阻斷劑不僅可以作為壹種輔助療法，也可以單獨成為壹種可行的替代療法。隨著對CD112R/CD 112介導的免疫反應調控的深入研究，將有助於為癌癥患者設計CD 112R阻斷劑的最佳組合策略，為更多的癌癥患者帶來益處。
參考資料:
1.CD 112R/CD 112軸:癌癥免疫治療的突破。JExp臨床癌癥研究？2021;40: 285.
2.觸及下壹代癌癥免疫療法TIGIT-CD96-CD 112R-CD 226軸的復雜性。BMB代表？2021 Jan 31；54(1): 2–11.