昂貴路線和最佳路線。
優化路線研究的主要對象包括即將上市的新藥、化合物專利即將到期的藥物以及產量大、應用廣的藥物。
優化後的路線必須具有質量可靠、經濟有效、工藝安全和環境友好的特點。
藥物合成路線的研究內容涵蓋兩個方面:合成路線的設計和合成路線的選擇。
壹、逆合成分析法
(壹)逆綜合分析的基本概念和主要方法。
逆合成分析法,也稱為斷開法和溯源法,是設計有機合成路線最基本和最常用的方法。
逆合成分析法的突出特點是逆邏輯思維,從復雜的目標分子中推導出簡單起始材料的思維過程,與化學合成的實際過程正好相反,所以稱為“逆”合成,或“逆”合成。
當代有機合成化學大師、哈佛大學的E. J. Corey教授在20世紀60年代正式提出了逆合成分析法。科裏提出了斷開、合成子和合成等價的概念。
逆向合成分析的過程可以簡單地概括為:以目標分子的結構分析為基礎,反復進行切斷、確定合成子、尋找合成等價物三個步驟,直到找到合適的起始物。
(2)逆綜合分析的關鍵環節和常用策略。
在利用逆合成分析法設計藥物合成工藝路線的過程中,切割位點的選擇是決定合成路線質量的關鍵環節。
切割位點的選擇應以化學反應為基礎,即“組合可分”在藥物合成路線設計的實際工作中,通常選擇分子骨架中便於構建的碳-雜鍵或碳-碳鍵作為切割位點。
化學反應的知識越全面,合成路線的設計思路就越寬廣。
在設計藥物合成的工藝路線時,通常希望路線盡量簡單,用最少的反應步驟完成藥物分子的構建。但需要註意的是,追求簡單路線不應以犧牲藥物質量為代價,必須在保證藥物純度等關鍵指標的前提下,考慮合成路線的長短、工藝流程的難易程度等因素。
在路線設計過程中,要求設計者充分了解反應(尤其是關鍵反應)的選擇性,盡量使用高選擇性反應,減少副產物的生成。必要時,應采用保護基團策略來提高反應的選擇性,以獲得高質量的產品。
雜環是有機化合物的重要結構單元。在已知的有機化合物中,雜環化合物約占65%。
雜環是藥物中非常常見的結構片段,常見於腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療中。
在用逆合成分析法設計含雜環藥物合成路線的過程中,壹種方式是將雜環作為獨立的結構片段引入分子中;另壹種方式是以雜環為切割靶點,選擇雜環中特定的價鍵作為切割位點,通過構建雜環來完成目標分子的合成。
(3)利用分子對稱性進行逆合成分析的方法和策略。
在設計這些目標分子的合成路線時,我們可以巧妙地利用它們的分子對稱性,選擇合適的位點進行切割,使兩個(或幾個)合成子對應同壹個合成當量,或者使壹個(或幾個)合成子對應具有分子對稱性的合成當量,從而大大簡化逆合成分析的過程,設計出簡單高效的合成路線。這種合成路線設計方法稱為分子對稱法,是逆合成分析的特例。
(D)逆合成分析法在半合成路線設計中的應用。
現有的化學合成藥物中,大部分是全合成制備的,但半合成制備的藥物也不少見,尤其是抗感染藥、抗腫瘤藥和激素類藥物。
在運用半合成設計思想進行逆合成分析時,要兼顧頭尾,使逆合成過程最終指向來源廣泛、價格低廉、質量可靠的天然產物原料。這些天然產物大多是微生物代謝產物,也可能來自植物或動物。
(5)逆合成分析方法在手性藥物合成路線設計中應用。
在利用逆合成分析設計手性藥物合成路線的過程中,除了分子骨架的構建和官能團的轉化,還必須考慮手性中心的形成!
在手性藥物的合成中,壹種方法是先合成外消旋體,然後通過拆分得到單壹異構體,另壹種方法是直接合成單壹異構體。
使用外消旋拆分,合成路線的設計過程與常規方法相同,但使用的拆分方法必須高效可靠。
單壹異構體的直接合成主要包括兩種技術方法:手性源合成技術和不對稱合成技術。
手性池合成技術是指通過化學修飾將廉價易得的天然或合成手性化合物轉化為手性產物。
與手性原料相比,產物手性中心的構型不僅可以保持,而且可以發生翻轉或轉移。
在手性藥物的合成路線設計時,必須仔細考慮手性中心構建後的化學反應、分離純化過程,以保證手性中心的構型不會被破壞,最終獲得純度更高的手性產物。
二、類比法
(壹)類比的基本概念和主要方法。
在設計藥物合成工藝路線的過程中,除了運用基於邏輯思維的逆合成分析法外,還可以運用以類比思維為核心的模擬類比法。
藥物合成工藝路線設計中的模擬類比方法由“模擬”和“類比”兩個階段組成。
在“模擬”階段,首先要準確細致地分析藥物分子(目標化合物)的結構,找到其關鍵的結構特征;其次,需要利用多種文獻檢索手段,獲取與目標化合物結構特征相似度高的多種類似物及其化學信息;再次,需要對各種類似物的幾種合成路線進行比較、分析和總結,逐步形成對文獻報道的類似物合成路線設計思路的廣泛理解和深刻認識。
在“模擬”階段,首先,從許多模擬合成路線中選擇預期適合於目標化合物合成的工藝路線;其次,進壹步分析目標物及其類似物的結構特征,確認前者與後者的結構差異;最後,參考所選擇的類似物合成路線,並充分考慮藥物分子本身的實際情況,設計藥物分子的合成路線。
對於壹系列靶點相同、化學結構高度相似的藥物,通過類比類比進行合成工藝路線設計的成功概率往往較高。類比類比方法不僅可以用於構建壹系列藥物的分子骨架,還可以推廣到構建壹系列手性藥物的手性中心。
(二)類比法的適用範圍和註意事項
藥物合成工藝路線設計中的類比類比方法作為壹種以類比思維為核心的推理模式,有其固有的局限性。
壹些化學結構看似非常相似的藥物分子的合成路線並不相似,有時甚至相差甚遠。
用類比類比的方法設計藥物合成的工藝路線時,壹定要做到“具體問題,具體分析”。在充分了解多種藥物分子結構特征的同時,有必要徹底考察每種藥物分子本身的結構特征。
如果藥物的分子間結構占優勢,如果有機會通過類比類比直接設計合成工藝路線,可以大膽采用;如果壹個藥物分子的性格因素起了關鍵作用,不能直接全面模擬類比,可以間接部分模擬類比,在巧妙地借鑒他人成功經驗的基礎上,獨立思考,另辟蹊徑,創造自己新穎的方法。
壹、工藝路線的評價標準
具有良好工業化前景的優化合成路線必須具備質量可靠、經濟有效、工藝安全和環境友好的基本特征。
從技術角度來看,優化合成路線的主要特點可以概括為:合成策略趨同、反應步驟最少、原料來源穩定、化學工藝可行、生產設備可靠、後處理工藝簡化、環境影響最小化。上述特性是評價化學制藥工藝路線的主要技術指標。
這裏特別需要指出的是,最終路線的確定明顯受到經濟因素的制約。在考察上述技術指標的基礎上,需要對工藝路線的綜合成本進行更準確的估算,選擇高產出、低消耗的路線作為應用於工業生產的實用工藝路線。
與線性綜合法相比,收斂綜合法具有壹定的優勢:
(1)中間體總量減少,所需起始原料和試劑較少,成本降低;
(2)所需反應容器小,增加了設備使用的靈活性;
(3)降低了中間體的合成成本,壹旦生產過程中出現錯誤,損失相對較小。
2.盡量減少反應步驟
在其他因素相差不大的前提下,反應步驟較少的合成路線往往呈現出總收率較高、周期較短、成本較低的優勢,合成路線的簡單性是評價技術路線最簡單、最直觀的指標。
以盡可能少的步驟完成目標物的制備是合成路線設計的重要追求。簡單有效的合成路線通常是精心設計的結果。
在壹個步驟中實現兩個(甚至更多)化學轉化是減少反應步驟的常見想法之壹。
可以精心設計壹些反應的順序,使第壹步生成的中間體可以引發後續的轉化,產生串聯反應或多米諾反應,大大減少了反應步驟,縮短了合成路線。
串聯反應是指兩個或兩個以上屬於不同類型的反應串聯進行,在壹個瓶中完成。
多米諾反應是指壹系列反應中壹個反應的發生可以引發另壹個反應,從而使多步反應連續進行。
3.原料來源穩定
在評價合成路線時,要了解每條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規格和供應情況,同時要考慮原輔材料的儲存和運輸。
部分原輔材料暫時無法供應,需要考慮自產。
對於要選擇的合成路線,需要列出各種原料的名稱、規格、單價,計算單耗(生產1kg產品需要的各種原料的數量),然後計算各種原料的成本和原料總成本進行比較。
4.化學技術是可行的
化學技術的可行性是評價合成工藝的重要指標。
優化後的工藝路線各步反應應穩定可靠,發生事故的概率極低,產品的收率和質量具有良好的重現性。各步反應條件溫和,易於實現和控制,盡量避免高溫、高壓或超低溫等極端條件。
平臺型反應:優化條件範圍廣的反應,即使某壹工藝參數稍微偏離最優條件,收率和質量也不會受到太大影響;
點式反應:工藝參數稍有變化,產量和質量明顯下降。
5.可靠的生產設備
在工業合成路線選擇過程中,必須考慮設備的因素,生產設備的可靠性是評價合成工藝路線的重要指標。
實用的工藝路線應盡可能使用常規設備,盡量避免使用特殊種類、材料和型號的設備。
6.簡化後處理過程
分離提純等後處理過程是工藝路線的重要組成部分,在工業生產過程中約占50%的勞動時間和75%的設備支持。
在整個過程中,減少後處理的次數或簡化後處理流程,可以有效減少物料的損失,減少汙染物的排放,節省工時,節省設備投資,降低操作人員的勞動強度,減少其接觸潛在有毒化學品的時間。
壓縮後處理工藝常用的方法是反應結束後,產物不經分離提純直接進入下壹步,連續操作幾個反應,實現多步反應的“壹鍋操作”。
使用“壹勺燴”法的前提條件是上壹步使用的溶劑和試劑以及產生的副產物對下壹步反應影響不大,不會導致產品和關鍵中間體的純度降低。
如果“壹勺燴”法運用得當,不僅可以簡化操作,還可以大大提高整個反應路線的總收率。
7.將環境影響降至最低
環境保護是我國的基本國策,是實現經濟社會可持續發展的根本保證。
傳統化學制藥工業產生大量廢棄物,經過無害化處理後,仍對環境造成負面影響。
解決化學制藥工業汙染問題的關鍵是采用綠色技術,最大限度地減少其對環境的影響,從源頭上減少甚至避免汙染物的產生。
評價合成路線的“綠色性”,需要考慮整個路線的原子經濟性、每個反應步驟的效率以及所用試劑的安全性。
原子經濟性是綠色化學的核心概念之壹,定義為最終產物中的原子量與參與反應的所有引發劑的原子量之比。
原子經濟性好的反應,應使原料分子中的原子盡可能多的出現在產物分子中,比例應接近100%。
二、工藝路線的選擇
(壹)工藝路線選擇的基本思路和主要方法
首先要根據上壹節討論的評價路線的主要技術指標,對每條路線的優劣做出客觀準確的評價;
隨後要反復比較權衡各條路線的優缺點,選擇壹條產業化前景明確的備選工藝路線;
經過系統嚴謹的研究論證,最終確定最優路線,用於中試或工業化生產。
工藝路線的選擇必須以技術分析為基礎,以市場分析為導向,將技術分析和市場分析緊密結合,以獲得綜合成本最低的優化工藝路線。
只有這樣,企業才能用較少的資源換取更多的利潤回報,帶來可觀的經濟效益;同時為社會提供質優價廉的醫藥產品,從而產生良好的社會效益。
(二)工藝路線選擇中的專利問題
專利是受法律規範保護的發明。發明創造向國家審批機關申請專利,經依法審查通過後,授予專利申請人在指定時間內享有該發明創造的專有權利。
專利權是壹種獨占權,具有排他性。非專利權人想要使用他人的專利技術,必須依法取得專利權人的同意或者許可。
壹個國家根據其專利法授予的專利權只在該國法律的管轄範圍內有效。專利權的法律保護具有時間性,專利權只在特定的時間範圍內有效。
現行專利法是2008年2月27日頒布的第三次修訂版。
我國專利法將專利分為三類,即發明、實用新型和外觀設計。
發明是指對產品、方法或者其改進所提出的新的技術方案,主要體現在新穎性、創造性和實用性。
在化學制藥技術研究過程中,如果發現工藝路線或方法明顯不同於他人專利,具有新穎性、創造性和實用性的特點,可以考慮申請新工藝發明專利,保護自己的發明,形成自主知識產權,努力產生經濟效益。
在某些情況下,為了避開他人專利的保護範圍,企業可能被迫開發新的技術路線。
開發最佳流程需要很多年和大量資金。為了避免幫助競爭對手,幾乎所有的企業都不願意透露任何與最優工藝相關的細節。