1999年正式和季忠平簽下5年8張專輯的合約；9月發行首張個人專輯《周蕙精選》，以漫畫作為封面，專輯亞洲創下超過100萬張的銷售量，其中歌曲《不想讓妳知道》、《約定》（國語版）成為其代表作 。
2000年9月發行專輯《周蕙精選2－好想好好愛妳》，依然采用卡通形象作為專輯封面，在音樂性上更豐富。歌曲《好想好好愛妳》和《不哭》成為劇集《人間四月天》的片頭、片尾曲，《替身》被香港衛視中文臺劇集《千面女郎》收為主題曲 ，專輯發行不到3周就有20萬張的銷量 。
2001年12月發行兩張翻唱專輯《今宵多珍重》及《我要妳的愛》，首次在唱片封面真人亮相 。2002年8月，發行第三張個人專輯《周蕙精選3-寂寞城市》 。
2003年3月，發行新歌精選輯《蕙兒絕版》（將前三張周蕙精選重新再做整理及編排，給所有周蕙歌迷收藏的另壹種“絕版”），收錄3首新歌及13首精選舊作 。
2004年和福茂唱片合約到期，BMG唱片和季忠平私下以2400萬新臺幣（約合600萬人民幣）達成周蕙的轉會契約（合約要求為3年3張專輯），出於對恩師的信任，周蕙在空白契約上簽了自己的“賣身契”。季忠平卷走了全部制作費，再加上BMG與SONY合並運作，唱片公司不願再出資包裝她，周蕙就此從演藝圈“消失”，演藝事業跌入低谷 。
2005年6月經好友周傑倫介紹巨室音樂幫助，和新力博德曼幾度協商，達成了周蕙以壹張新歌加精選輯償還三張專輯的***識，和公司重新簽約，歌唱事業出現轉機 。2007年6月發行專輯《綻放》 ；同年9月與新力博德曼合約正式約滿。
2009年，正式加盟群石國際與種子音樂；6月19日推出同名專輯《周蕙》，身兼監制，制作人，歌手等多重角色，從選歌到發行，每個環節都親自參與，其中歌曲《自己的電影》特別邀來成龍對唱，在由成家班拍攝的MV中壹人飾演兩角（80年代清純女學生與電影中的女主角），專輯裏面還有電音舞曲風格的《周蕙》、首次嘗試搖滾的《Complicated》、周蕙自己詞曲的《守約》 。
2011年發行專輯《自己的房間》 ；11月12日在西門河岸留言舉行“自己的房間”演唱會 。
2013年加盟華研國際音樂 ；3月22日在北京舉行“第壹次約定”巡回演唱會首場 ；10月發行專輯《我看見的世界》 。
2015年8月28日，在廣州中央車站舉行“約定”演唱會 ；10月，獻唱電視劇《秦時明月》片尾曲《當歸》 。