大多數從事腫瘤研究的專家認為，癌癥是突變積累的結果，廣義的基因突變包括核苷酸和染色體水平的遺傳改變，表現為DNA序列和染色體水平的結構和數量的改變，包括各種基因突變、缺失和擴增，以及染色體缺失、重復、易位和非整倍體。近10年來，腫瘤表觀遺傳學取得了壹系列突破性進展，已進入生物學和醫學的主流。許多作者認為表觀遺傳變化是癌變機制的壹部分。表觀遺傳變化和遺傳學壹樣，可以將原癌基因激活為癌基因，使腫瘤抑制基因的功能失活(表11-1)。這些是癌變的中心生物學過程，結果如下。
致癌的環境因素有很多，比如物理因素如X射線、電離輻射的紫外線等。化學因子有很多，大部分以化合物的形式存在。生物因素包括多種DNA、RNA病毒、壹些細菌、真菌和寄生蟲。通過生活方式、職業環境和醫療行為影響暴露人群；根據對人類(流行病學調查和病例報告)和實驗動物的致癌性數據，國際癌癥研究機構(IARC)將上述因素分為四組五個等級。2009年6月5438+10月，IARC官方公布了評估的935個因子，其中416個對人體有致癌和可能致癌作用，比2002年發布的同類報告增加了32個。
關於環境對腫瘤發生的貢獻，眾說紛紜。壹般認為80-90%的腫瘤與環境密切相關。主要因素是不健康的生活方式和暴露在有害的環境中，包括吸煙、過量飲酒和吃紅肉、油炸發黴的食物、慢性感染、不良情緒和緊張的生活(壓力)、太少的身體活動和環境汙染。大量證據表明，約25-30%的腫瘤可歸因於煙草，30-35%可歸因於飲食，15-20%可歸因於感染，其余可歸因於環境汙染、輻射、壓力和缺乏活動。可以看出，針對上述腫瘤誘發因素，只要註意戒煙、少吃紅肉、適量飲酒、避免陽光直射、增加水果、蔬菜和全谷物的食用量及體力活動、定期接種疫苗和體檢，大部分人類癌癥是可以預防的；然而現實中還是有很多阻礙。克服重醫輕防的思想，研究癌變的機制，人類與癌癥的鬥爭還有很長的路要走。
表型1-1腫瘤中常見癌癥相關基因的遺傳和表觀遺傳改變，如癌癥相關基因的遺傳改變、DNA甲基化、突變、等位基因丟失和
雜合性缺失、高甲基化RB突變如腦、乳腺和骨肉瘤、等位基因缺失和高甲基化視網膜母細胞瘤缺失、APC突變、高甲基化結腸、小腸、胃和甲狀腺癌、MSH2、MLH1突變高甲基化結腸和子宮癌PTEN突變和雜合性缺失高甲基化神經膠質瘤和子宮腫瘤P21 (CDKN1A)突變高甲基化鱗狀細胞癌和黑色素瘤INK4A、ARF缺失高甲基化黑色素瘤和骨肉瘤ATM
以及等位基因缺失、過度甲基化的乳腺和卵巢癌基因MYC擴增、低甲基化的肺、乳腺、大腸癌、頭頸癌。
以及骨肉瘤RAS家族突變甲基化不足的肺癌、結腸癌和胰腺癌。
急性髓系白血病的FOS擴增低甲基化骨肉瘤EGFR (ERBB2)擴增高甲基化膠質母細胞瘤，頭頸癌。
而且骨肉瘤遇到突變等位基因重復？FGFR1擴增的低甲基化橫紋肌肉瘤在乳頭狀腎細胞癌中的發生、發展和消亡有其自身的內在規律。外因是變化的條件，內因是變化的基礎。外因通過內因起作用，癌變過程無非是它。雖然致癌的原因多為環境因素，但壹定是通過激活原癌基因和失活抑癌基因導致細胞增殖和雕亡失衡，經過多階段過程最終形成轉移癌。在這個漫長的癌變過程中，環境是癌變的外因，癌癥相關基因的遺傳和表觀遺傳變化是癌變的內在基礎或機制。環境致癌物可以通過改變遺傳機制使細胞癌變。兩者對癌變的相對貢獻可隨具體情況而變化。例如，遺傳因素在家族性癌癥綜合征中起主要作用，但環境因素可對發病年齡和病情產生壹定影響；在壹些明顯由環境汙染引起的腫瘤中，雖然環境因素起了重要作用，但壹方面只能通過遺傳機制引起細胞癌變；另壹方面，代謝、DNA修復、免疫功能等相關基因的遺傳多態性對致癌物引起腫瘤的易感性也有重要影響。否則無法解釋為什麽生活在同壹個汙染環境中的人有的會患癌癥，有的不會，病情和療效都不壹樣。因此，癌癥是環境因素和遺傳因素相互作用的結果，其相對重要性可能在特定的時空環節發生轉化。多階段癌變是腫瘤生物學中的重要概念，也是腫瘤的本質特征之壹。在這個有序連續的多階段過程中，每壹個新階段都必須有額外的遺傳或表觀遺傳變化，才能獲得生存優勢和克隆擴增；這種癌變過程的多階段性也反映了在正常組織和高度惡性組織之間存在各種不同惡性狀態和特定表型的中間過渡階段。
1.動物模型研究1915首先用煤焦油反復摩擦兔耳，成功誘發皮膚癌，證實化學物質可致癌；1947建立的小鼠皮膚癌變模型，至今仍用於研究上皮細胞癌變的機制和評價修飾劑的作用。在傳統的兩階段致癌模型中，小鼠的局部皮膚用二甲基苯(a)蒽DMBA等亞致癌引發劑處理壹次，然後在那裏重復應用十四酰佛波醇-13-乙酸酯TPA等腫瘤促進劑，通常3個月後形成乳頭狀瘤。如果中斷TPA治療，乳頭狀瘤會消退；比如乳頭狀瘤形成後，繼續用TPA治療壹段時間，即使不再治療TPA，部分乳頭狀瘤仍可進展；如果進壹步用引發劑處理，可誘發肉瘤。可見，癌變有壹個連續的、相對可區分的多階段過程；腫瘤的發生是致癌物或引發劑與促進劑相互作用的結果，因為在這個模型中，單獨用致癌物或促進劑治療不能誘發腫瘤；促進劑的反復處理很重要。乳頭瘤形成後，如果中斷促進劑的治療，乳頭瘤可自行消失。同時提出促進劑的作用在壹定範圍內是可逆的。半個世紀以來，研究人員認識到，癌變除了傳統的腫瘤起始和促進階段外，還需要增殖細胞由良性向惡性狀態的轉化和進壹步演變。侵襲和轉移是新的遺傳和表觀遺傳變化的表現。理論上，癌變可分為腫瘤起始、促進、惡變和演變四個階段。
2.人體腫瘤研究中癌變的多階段過程，在人體研究中必然是間接的。人體接觸致癌物到臨床查出腫瘤，需要長達20-50年的時間。大多數人類成人腫瘤的發病率隨年齡呈指數增長，這提示腫瘤的演變需要經歷壹系列連續的過程，有作者認為至少要經歷4-6個階段。這壹多階段過程已在壹些消化系統腫瘤中得到深入研究。組織病理學觀察顯示，胃腸道內壁由單個腸上皮細胞形成，並錨定在下層基底膜上。增生是癌變的最早變化。此時由於細胞過度增殖，細胞數量異常增多，但組織學上腫瘤與正常組織無明顯區別。化生與正常組織差別不大，但有進壹步惡變的趨勢，其特征是組織中的正常細胞層被異位但仍正常的細胞層取代。化生多發生在上皮組織的移行區，如食管與胃交界處、子宮與宮頸處；食管癌變的壹個重要早期指征是伴有化生的巴雷特食管。此時，食道中的扁平上皮細胞被胃分泌上皮細胞取代。有這種變化的患者比正常人患食道癌的風險高30倍。隨著遺傳和表觀遺傳改變的積累，出現非典型增生或發育異常的整個組織形態和結構的改變。此時細胞形態異常，如核染色加深，核質比增加，細胞分裂能力增強，細胞數量顯著增加。不典型增生是良性腫瘤和癌變之間的過渡狀態。上皮組織中的細胞擴張生長，同時細胞形態發生明顯變化，形成肉眼可見的腫塊，稱為腺瘤或息肉。雖然這些細胞有時會非常大，但絕不會穿過基底膜，屬於良性腫瘤。如果良性腫瘤獲得進壹步的基因改變，可發生惡性轉化，形成原位癌；當腫瘤繼續進化並突破基底膜，侵犯鄰近基質層並向遠端轉移時，就成為高度惡性的腫瘤或具有侵襲轉移能力的癌癥。3.癌變的多階段過程通常分為腫瘤起始、腫瘤促進、惡性轉化和腫瘤演變四個階段。自發或誘發的遺傳和表觀遺傳改變導致基因組不穩定性增加，細胞生長、分裂和雕亡不受控制，克隆選擇中惡性程度增加，最終完成癌變過程。腫瘤的發生是癌變的第壹階段，是不可逆的遺傳損傷的結果。這些遺傳損傷可以是自發性的，即由細胞內部因素引起的，如低頻DNA復制和染色體分裂錯誤，以及細胞代謝產生的活性氧離子引起的DNA損傷；也可以是環境中各種物理、化學、生物致癌物引起的DNA結構和序列的改變。化學致癌物多以復合物形式存在(表11-2)，其中有效致癌物修飾DNA結構形成加合物，在DNA復制過程中可引起突變。對動物模型的研究表明
表11-2人體化學致癌物實例:組織器官中的化學致癌物、輔助致癌物、肺部重金屬:As、Cd、Cr、Ni等。二氯甲基醚(小細胞和鱗狀細胞)吸煙和柴油廢氣石棉胸膜間皮石棉口腔無煙煙草
豬毛菜熟石灰[Ca(OH)2]食管煙草煙霧乙醇肝臟黃曲黴毒素B1乙肝病毒(血管肉瘤)氯乙烯乙醇膀胱芳香胺如聯苯胺等急性淋巴細胞白血病苯多數情況下，DNA加合物的量與誘發的腫瘤呈正相關，但很少在無加合物的組織中誘發腫瘤。壹般認為，致癌物加合物的形成是化學致癌的必要條件，但不是腫瘤啟動的充分和先決條件，因為這種遺傳損傷可以通過細胞內各種DNA修復系統恢復正常；只有未修復的DNA損傷、原癌基因的激活和抑癌基因的失活才是核心的腫瘤啟動事件，使得啟動細胞有癌變傾向。
腫瘤促進在腫瘤促進階段，細胞在啟動子的作用下開始更快地生長和分裂，並選擇性地克隆和擴增形成細胞群。因為突變率與細胞分裂率成正比，隨著起始細胞的擴大，這壹細胞群有進壹步遺傳變化和惡性變化的風險。
腫瘤促進劑多為非誘變劑，單獨使用時不致癌，壹般無需代謝激活即可發揮其生物學效應。這些因素可以減少腫瘤起始劑的劑量和暴露組織中腫瘤起始的潛伏期，或增加形成的腫瘤數量。如果壹種化學物質或因子同時具有腫瘤啟動和促進作用，則稱為完全致癌物，如苯並芘、4-氨基聯苯等。
巴豆油作為壹種促進劑，廣泛應用於小鼠皮膚癌變模型，其有效成分為十四烷酰纖維(醇)乙酸酯。通過激活蛋白激酶C，磷酸化關鍵底物，從而刺激壹系列表觀遺傳變化，促進細胞生長和增殖。根據配體結合的特點，鑒定出二惡英、苯酚、糖精、香煙煙霧冷凝物、苯巴比妥等新的腫瘤促進劑。在人類中，癌癥激素、吸煙和膽酸都參與了腫瘤的促進；腫瘤的促進通常是可逆的，比如戒煙後肺損傷是可以逆轉的。
惡性轉化惡性轉化是從癌前細胞向表達惡性表型的細胞的轉化。這些惡性特征主要包括:①細胞不受正常調節，獨立生長增殖；(2)成功逃脫雕亡和衰老，細胞永垂不朽；(3)失去細胞的區域性限制，具有侵襲轉移能力；④自主血管生成等。
癌前細胞的惡性轉化需要進壹步的基因改變；對於細胞惡性轉化的發生，腫瘤促進劑的總量沒有重復給藥重要。壹旦中斷給藥，良性或癌前病變就會退化。由於某些癌前細胞的惡性轉化，伴有癌前損傷的細胞分裂速度會加快，分裂細胞的數量會增加。這樣壹來，DNA合成的保真度會降低，導致新的基因變化。如果惡性轉化低，用DNA損傷因子治療癌前細胞可顯著增加惡性轉化。
腫瘤進化腫瘤進化包括惡性表型的進壹步表現和侵襲轉移能力的增強。腫瘤轉移和腫瘤細胞可分泌蛋白酶侵襲鄰近組織，使原發癌超出其原有職業。腫瘤演化的許多細節仍在深入研究中。
惡性表型的顯著特征是基因組不穩定和不受控制的細胞增殖和雕亡的趨勢，在此期間發生許多突變，再次觸發原癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活。原癌基因主要通過兩種機制被激活。壹種是ras基因家族和特定位置如外顯子12、13、59或61的點突變；第二，在myc、Her-2、raf等多基因家族中的過度表達，往往是由於基因片段的擴增或基因經過相鄰的強啟動子區。腫瘤抑制基因的失活往往經歷雙重機制，如第壹等位基因最常見的點突變，第二等位基因通過缺失、重組基因突變、染色體分離和表觀遺傳改變而失活。在某些腫瘤抑制基因中，可能是兩次突變或表觀遺傳改變，使進化的癌細胞獲得生長優勢和局部侵襲能力，最終遠距離轉移和擴散。
4.癌變是壹個多通道的過程。
癌變過程的復雜性還表現在癌變過程中存在各種可供選擇的遺傳途徑，最終形成高度惡性的腫瘤。
目前大多數研究表明，大多數腫瘤是單細胞起源的，即啟動癌變和克隆擴增的細胞的子細胞發生了遺傳和表觀遺傳的變化，導致壹組原癌基因的激活和腫瘤滅活基因的抑制。這些對癌變過程起主要和關鍵作用的基因變化，以壹定的時間和順序發生，構成了癌癥遺傳通路。由於上述關鍵變化的類型、數量和時序的不同組合，癌變存在多種可供選擇的遺傳途徑(多途徑)，不僅使不同類型的癌癥，而且使不同個體患同壹類型的癌癥，具有不同的惡性生物學特征，形成有望預測腫瘤臨床行為的分子譜。
對大腸癌的遺傳途徑進行系統研究，可以反映出逐漸認識問題的過程。根據早期研究，提出了線性進化模型，即眾所周知的結直腸癌遺傳途徑:
正常細胞→APC禁用→K-ras啟用→18q抑癌基因禁用→p53禁用→結直腸癌。
後來的研究表明，這個模型過於簡單化。事實上，以這種方式發生的大腸癌只占所有大腸癌的壹小部分。認為至少有三種不同方式的結直腸癌:CIN、MSI和CIN-MSI(表11-3)。
表11-3大腸癌基因組不穩定類型的主要遺傳途徑CIN MSI CIN-MSI核型非整倍體/多倍體近二倍體常見體細胞
突變/失活APC，KRAS，SMAD4
TP53突變tgfrii，igffiir，bax，braf，msh3，msh6，e2f4APC、KRAS SMAD4和TP53突變APC、KRAS突變和通路相關家族。
FAP (APC缺陷)HNPCC(主要通過MSH2或MLH1缺陷；難得
是MSH6，PMS2，還是PMS1缺陷/MMR缺陷)圖譜(MUTYH缺陷/BER缺陷)註:染色體不穩定性染色體不穩定性CIN，微衛星不穩定性MSI。
隨著表觀遺傳學的發展，最近有作者整合了遺傳學和表觀遺傳學的研究進展，提出散發性大腸癌至少存在三種不同的遺傳途徑，具有不同的癌前病變和治療反應。癌前病變分別為鋸齒狀腺瘤和管狀腺瘤，兩者在遺傳改變上有明顯差異:前者為BRAF基因突變和MSI，CIMP表觀遺傳改變(CpG島甲基化表型CpG島甲基化表型)為陽性；後者是APC、P53基因突變，順式和CIMP陰性；絨毛狀腺瘤的演變是復雜的，有時癌前病變也可以是鋸齒狀腺瘤，主要是RAS基因突變，APC，偶爾有BRAF基因突變，CIMP陽性。這三種方式形成的大腸癌對治療的反應不同，所以預後也不同。據估計，這三種途徑在結直腸癌中的發生率為:鋸齒狀腺瘤10-20%，絨毛狀腺瘤10-30%，管狀腺瘤50-70%。癌相關基因的遺傳和表觀遺傳改變參與了人胃癌發生的多階段過程，構成了高分化或腸型和低分化或彌漫型胃癌兩種不同的組織學類型，具有不同的癌變途徑，在腸型癌變中又可進壹步分為三種不同的遺傳途徑。以DNA甲基化為指標，在口咽癌早期，根據吸煙和病毒感染有兩種不同的分子通路。
綜上所述，癌癥的成因非常復雜多樣，包括物理、化學和生物因素，僅致癌化學物質就有上百種；癌變涉及多個癌癥相關基因的改變。事實上，在癌癥組織中可以檢測到幾十種或更多的基因變化。目前無法確定每壹個基因變化是原發還是繼發於癌變。癌癥病因學相關基因變化的不同組合構成了不同的癌變遺傳途徑，已有的研究也揭示了它們的多樣性；腫瘤發生是壹個微觀進化系統。在內外環境因素的選擇下，必然會產生更多樣、更惡性的癌細胞。可見，癌變是壹個非常復雜多樣的多階段過程，決定了晚期癌癥的難治性和早期防治的重要性。以及致癌機制和腫瘤防治的長期研究，人類面臨著巨大的挑戰。