TNF-α介導的信號轉導主要通過兩種結構不同的受體進行:1型受體(TNFR1，又稱p60、p55、CD120a)和2型受體(TNFR2，又稱p80、p75、CD120b)。這兩種受體都是跨膜糖蛋白，膜外的N端區域有多個半亮氨酸重復序列。雖然這兩種受體的外膜部分具有結構和功能上的同源性，內膜部分完全不同，它們介導的信號轉導通路有所重疊，但它們也有明顯的不同。兩種受體的主要區別在於TNFR1上有壹個死區，而TNFR2上沒有。這個死亡區是大約70個氨基酸的序列，是TNF-α啟動的雕亡所必需的。與Fas蛋白的死亡區相似，這個細胞內區域是壹個輔助信號蛋白的結合位點，該輔助信號蛋白包括FADD、TNFR-1 TRADD和TNFR-2。TRADD和TRAF-2是TNFR1信號轉導通路中的分叉點。此時，TNFR1信號的兩個方向壹個是引起雕亡，壹個是引起炎癥，這也是TNFR1信號通路的主要特征。在生理條件下，TNFR1的信號轉導主要是啟動炎癥反應通路，參與休克相關的TNF-α的功能。TNFR1基因缺失的小鼠對內毒素誘導的死亡表現出拮抗作用，而TNFR2基因缺失的小鼠對其仍然敏感。TNF-α的其他功能大多同時與這兩種受體相關。t細胞介導的肝損傷可以緩解不同受體缺失小鼠的癥狀。在膜結合TNF-α過表達引起的類風濕性關節炎中，缺少TNFR1或TNFR2可減輕癥狀[101]。所有有核細胞都表達TNF受體，盡管它們的分布因細胞而異。TNFR1在大多數細胞中結構性表達，而TNFR2是可誘導的。另外，TNFR2只在某些細胞表面表達，可以區分不同物種的TNF-α分子。雖然這兩種受體都被認為對TNF-α分子具有很高的特異性和聚集力，但它們的聚集動力學特征明顯不同。TNF-α的三聚體與TNFR1的結合被認為是不可逆的，而TNF-α的三聚體與TNFR2的結合是可逆的[108]，這導致了關於TNFR2可能知道轉移受體的假設的研究，該假設認為TNFR2可能僅在將TNF-α轉移到TNFR1中起作用[65438]，然而，就TNFR2對T細胞的作用而言，實際情況可能不是這樣在沒有TNFR1的情況下，TNFR2可以單獨啟動信號通路，介導TNF-α誘導的T細胞的活化、分裂和增殖。此外，雖然沒有死區，但TNFR2也能獨立於TNFR1啟動活化CD8+細胞的雕亡。這些證據表明，TNFR2不僅是壹種分子遞質，其功能因細胞而異，還與細胞內某些信號分子的存在密切相關。這兩種TNF受體都可以被基質金屬蛋白酶成員從細胞表面切除。這些切除反應與炎癥信號有關，如TNF-α結合。受體被切除的細胞外部分保留了結合TNF-α的能力，並因其配體的濃度不同而在體內起到抑制TNF活性或促進TNF活性的作用[113]。這兩種受體都可以完整地從尿液中排出。實際上，Seckinger等人、Engelmann等人和Olsson等人首先檢測到的TNF-α結合蛋白就是這些受體的片段。
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