項目介紹:
由於酶作用的專壹性強,反應條件溫和,安全性高,環境汙染小,隨著人們對健康和環保要求的提高,微生物生產的酶制劑將需要更多的開發,酶制劑產業大有可為。其主要應用領域約為:食品占45%,洗滌劑占34%,紡織占10%,造紙占3%,診斷醫學占6%。該酶制劑生產工藝利用篩選出的枯草芽孢桿菌發酵澱粉質原料生產澱粉酶、蛋白酶和半纖維素酶,菌株性能穩定,發酵活性高。通過不同途徑對發酵液進行後提取處理,可以得到不同使用水平的酶制劑產品。可以提供菌種和工廠設計和技術。
項目類別:新技術
技術成熟度:工業化
知識產權狀況:屬於實用新型專利。
服務方式:合作開發、技術轉讓、合作建廠、技術服務、交鑰匙工程等。
投入產出效益分析:投資成本可根據生產規模確定。
生產工藝
酶制劑是由微生物產生的生物制品,其生產過程是壹個規模化的生產技術應用過程,由發酵、提取、制粒三大過程組成。
發酵
微生物通過DNA技術重組,成為生產特定酶制劑的高效細菌。這種細菌在丹麥大量生產和冷藏。在使用之前,它們必須經過實驗室擴大培養,然後連接到發酵車間的種子罐進行進壹步的擴大培養。最後,擴大後的細菌進入發酵罐,開始人工生產酶制劑。生產菌在大型不銹鋼發酵罐中獲得充足的營養和空氣,在最適宜的環境中快速生長,同時產生大量生物酶。整個發酵過程由計算機自動控制。發酵使用的原料主要是農產品,整個發酵過程完全符合GMP的要求。
撤退
提取過程的主要任務是從發酵液中提取酶。這是通過許多過濾和濃縮步驟完成的。首先,發酵液被初步過濾,成為含有酶的澄清濾液。此時,濾液進壹步過濾,除去大量的水和小分子物質,成為酶的濃縮液。如果需要,酶的濃縮溶液可以進壹步濃縮。對於液體銷售的酶產品,提取的最後壹步是標準化和穩定化。整個提取過程完全符合GMP要求。
粗糙
固體酶(顆粒酶)廣泛應用於洗滌行業和紡織行業。目前,諾維信中國采用先進的全自動控制特種流化床工藝生產固體顆粒產品。在流化床中,來自提取過程的濃縮溶液以霧的形式噴灑在載體的表面上,熱空氣被幹燥。除了酶層之外,通過相同的方法在含有酶顆粒的外層中包裹另外兩層包衣層,從而最終獲得自由流動、無塵、安全和方便的固體顆粒產品。
眾所周知,21世紀最有前途的兩個行業是信息技術(IT)和生物技術。信息技術發展迅速,已經滲透到社會生活的各個角落。信息技術報告-多媒體,互聯網,信息全球化等。——不僅頻繁出現在媒體上,而且與我們的日常生活息息相關。與生機勃勃的IT相比,生物技術似乎顯得索然無味。基因、克隆、人類基因組計劃、生物多樣性等詞匯雖然經常見諸報端,但似乎離我們的生活很遙遠。所以有專家評論說,20世紀不是生物技術的世紀,而是生物工程的世紀,21的世紀是生物工程的世紀。克隆羊多莉的誕生,人類基因組90%測序的完成,歐美日等發達國家對生物技術產業投入的不斷增加,世界各大公司生命科學產業的並購浪潮,都讓我們相信21世紀確實是生物技術的時代。
生物化學工程(也稱生化工程或生化工程)是化學工程和生物技術相結合的產物。生物化學工程是生物技術的壹個重要分支。與傳統化學工業相比,生物化學工業有壹些突出的特點:①主要利用可再生資源作為原料;②反應條件溫和,多為常溫常壓,能耗低,選擇性好,效率高;③環境汙染少;(4)投資小;⑤能生產出目前無法生產或化學方法難以生產的性能優異的產品。由於這些特點,生物化學已成為化學工業中的壹個關鍵行業。
1.世界生化工業現狀
生化工業的發展經歷了半個多世紀,最早主要是生產抗生素;隨後服務於氨基酸發酵、勺激素生物轉化、維生素生物生產、單細胞蛋白生產、澱粉糖生產的產業化。20世紀80年代以來,隨著現代生物技術的興起,生物化學工業利用重組微生物、大規模培養動植物細胞等手段生產藥用肽、蛋白質、疫苗、幹擾素等。而且,生物化學的應用已經涉及到人們生活的方方面面,包括農業生產、輕化原料生產、醫藥衛生、食品、環境保護、資源能源開發等領域。隨著生物化學上遊技術——生物工程技術的進步以及化學工程、信息技術(IT)和生物信息學的發展,生物化學將迎來又壹個全新的發展時期。
經過50多年的發展,生物化工產業已經形成了完整的產業體系,全行業出現了壹些新的發展趨勢。下面簡單介紹壹下生物化學工業的現狀。
1.1產業結構
因為生物化學涉及的行業比較廣,所以從事生物化學的企業比較多。據悉,上世紀90年代中期,美國有1000多家生化企業,西歐有580多家,日本有300多家。近年來,雖然由於行業競爭日益激烈,生化企業數量大幅減少,但與生命科學(主要是醫藥和農業生化技術)諸侯割據的局面相比,生化行業依然百花齊放,百家爭鳴。有諾華、捷力康等從事生命科學的世界大公司,有帝斯曼、諾和諾德等大型精細化工公司,當然也有奧特斯等在某壹領域有專長的小公司。而且,隨著世界各大公司都在將目光轉向生命科學,生化行業的局面在很長壹段時間內都不會改變。
1.2產品結構
傳統的生化產業主要是指抗生素(如青黴素)、食品(如酒精、味精)等產業,但目前幾乎已經滲透到醫藥、保健、農業、環境、能源、材料等人們生活的方方面面。與此同時,生化產品也有了很大的拓展:醫學上出現了各種新型抗生素、幹擾素、胰島素、生長激素、各種生長因子、疫苗等等;氨基酸和多肽包括賴氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、脯氨酸和各種多肽;酶制劑有160多種,包括糖化酶、澱粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纖維素酶、青黴素酶、過氧化氫酶等。生物農藥包括Bt、安普黴素、阿黴素、井岡黴素等。有機酸包括檸檬酸、乳酸、蘋果酸、衣康酸、富馬酸、己二酸、脂肪酸、酮戊二酸、L-亞麻酸和透明質酸。還有微生物法1,3。丙二醇、丙烯酰胺等。
目前全球生物化工年銷售額約為400億美元,年增長率約為7% ~ 8%。從產品結構來看,生化領域的生產規模很廣,年市場需求量只有幹擾素、促紅細胞生成素等幾公斤的昂貴產品(價格可達幾萬美元/克),幾乎等於年需求量超過1萬噸的抗生素、酶制劑、食品和飼料添加劑、日用和農用生化產品等低價產品(部分價格不到美元/克)。高價產品的市場份額為50% ~ 60%,低價產品的市場份額為40% ~ 50%。而且根據近年來生物化學的發展趨勢和人們對醫藥健康的關註,高價產品的發展速度高於低價產品。
1.3技術水平
經過80年代以來生化行業的蓬勃發展,不僅整個行業的技術水平有了很大的提高,許多新技術也得到了廣泛的應用。
1.3.1發酵工程技術取得成果。
預計全球發酵產品市場規模為120 ~ 130億美元,其中抗生素占46%,氨基酸占16.3%,有機酸占13.2%,酶占10%,其他占14.5%。發酵產品市場的增長與發酵技術的進步密不可分。現代生物技術的進步促進了發酵工業的發展,發酵工業的產量和純度都比過去有了很大的提高。目前,世界上最大的串聯發酵工廠已達75m\許多公司調整了發酵工藝,從而降低了生產成本。例如ADM(Archer Daniele 1 SMID 1和)和嘉吉公司在90年代初對其發酵裝置進行了改造,將生產工藝從碳水化合物改為玉米粉,從而降低了生產成本。ADM公司生產賴氨酸的成本降低了壹半。
1.3.2酶工程技術取得較大進展。
酶工程技術包括酶源開發、酶制劑生產、酶的分離、純化和固定化技術、酶反應器和酶的應用。目前,世界酶制劑從酶源的開發到酶的應用已經進入良性發展階段,各個階段的生產企業和用戶關系密切,合作廣泛。據介紹,1998年全球工業酶制劑銷售額為13億美元,預計到2010年將增至30億美元,年增長率為6.5%。其中食用酶占40%,洗滌酶占33%,其他(主要是紡織、造紙、飼料用酶)占27%。
1.3.3分離純化技術也有了很大的進步。
影響生化產品價格的第壹因素是分離純化工藝,通常占生產成本的50% ~ 70%,有的甚至達到90%。分離步驟多且耗時,往往成為制約生產的瓶頸。尋求經濟適用的分離純化技術已成為生物化學領域的熱點。已經廣泛應用的分離純化技術包括:雙水相萃取、新型電泳分離、大規模制備色譜、膜分離等。
1.3.4上遊技術廣泛應用於下遊生產。
利用基因工程技術,不僅使酶的活性提高壹倍,還可以將生物酶基因克隆到微生物中構建基因菌生產酶。利用基因工程,對澱粉酶、蛋白酶、纖維素酶和氨基酸合成途徑的多種關鍵酶進行了轉化和克隆,從而提高了酶的催化活性和穩定性,拓寬了氨基酸合成的代謝流程,提高了產量。隨著基因重組技術的發展,被稱為第二代基因工程的蛋白質工程發展迅速,顯示出巨大的潛力和光明的前景。利用蛋白質工程,可以生產具有特定氨基酸序列、高級結構、理化性質和生理功能的新型蛋白質,定向改造酶的性能,生產新的生化產品。
1.3.5新技術在生化工程中也得到了大量應用。
例如,酶反應在超臨界液體狀態下進行,大大降低了酶反應過程中的傳質阻力,提高了酶反應速率。超臨界CO2是無毒的、不可燃的、化學敏感的,並且容易與反應底物分離。用超臨界CO2代替有機溶劑進行酶反應具有很大的發展潛力。再比如,微膠湯技術已經廣泛應用於動物細胞的大規模培養、細胞和酶的固定化、蛋白質和其他物質的分離。
2.世界生化工業的發展趨勢
2.1產業結構
行業之間的劃分會越來越模糊,企業之間的合作會越來越多。目前很多從事醫藥、農業、環境、能源的企業都在從事生化生產。特別是壹些從事傳統化工的廠商也涉足了生化行業領域。比如杜邦公司,長期以來主要從事有機化學品和高分子材料的生產,現在正在加緊發展生化工業。它已成功開發了生產1,3-丙二醇的生物工藝,並正在開發用改良的大腸桿菌生產己二酸的工藝。帝斯曼公司以前主要從事抗生素的生產,現在也加大了對生化行業的投資。
因為生化涉及面廣,很多生化公司各有專長,為了商業利益的合作也很活躍。此外,在從事傳統行業的廠商參與下,由於技術和生產原因,也與從事生化開發生產的企業合作頻繁。這些都使得生化行業的合作越來越廣泛。例如,杜邦公司和傑寧樂可公司合作開發生產生物法1丙二醇,進壹步生產PTT樹脂。荷蘭Purac公司與美國Cagill公司合資建設,年產34,000 tL。乳酸廠,並計劃進壹步發展到6.8萬V,DSM公司與美國Maxygen公司簽訂了為期三年的研究合同,利用Maxygen的
DNA重排和分子培養技術被用來開發用於7-ADCA和其他青黴素生產的酶和菌株。
2.2產品結構
生化產品正在向專業化、高科技含量、高附加值方向發展。傳統低價產品被忽視,而生化藥品、保健品、生化催化劑等高價產品受到青睞。為了追求更高的利潤,許多公司剝離附加值低的產品。如日本武田制藥工業公司不再生產味精,轉而生產肌苷酸二鈉(IMP)、鳥苷酸二鈉(GwtP)等其他高附加值調味品。此外,生物化工還將涉足以前很少涉足的領域,如高分子材料、表面活性劑等。
由於其高附加值,生化藥物已成為生物化學領域未來發展的重點。從65438到0997,生化藥物中銷售額達到13億美元,其中細胞分裂素80億美元,激素30億美元,其他20億美元。就具體藥物而言,促紅細胞生成素35億美元,人胰島素1.8億美元,粒細胞集落刺激因子1.6億美元,人生長激素1.5億美元,小幹擾素1.1億美元。據預測,未來其市場銷量將增長8%。
在氨基酸方面,雖然用於藥物合成的氨基酸數量相對較少,但發展潛力巨大。據報道,500種主要藥物中有18%含有氨基酸或其衍生物的合成。l在藥物合成中應用最廣泛。脯氨酸、r苯甘氨酸和r對羥基苯甘氨酸。l .脯氨酸用於合成血管緊張素轉換酶(ACE),哌苯甘氨酸和R-對羥基苯甘氨酸用於合成抗生素。此外,肽也是未來的發展重點之壹。多肽是指由兩個以上的氨基酸以肽鍵結合而成的化合物,臨床應用廣泛,主要用於治療癌癥、HIV病毒和兔疫系統功能障礙、傳統抗生素和疫苗的抗體感染等。合成肽中的原藥全球產量約為100kg,但銷售額為2.5-3億美元,制劑銷售額為25-30億美元。多肽原藥需求年增長率在10%以上。
至於碳水化合物,人們越來越重視碳水化合物在臨床上的應用。但臨床上使用的碳水化合物結構復雜,如壹對單糖,不同的化學鍵多達22個。因此,用化學方法合成復雜碳水化合物並實現工業化是比較困難的,而酶法合成是壹條可行的途徑。
酶作為生化催化劑也將是未來發展的重點。1997期間,生化催化劑銷售額約為13000萬美元,近3 ~ 5年年均增長率為8% ~ 9%,預測未來3 ~ 5年將以同樣的速度增長。生化催化劑主要用於手性藥物的合成。目前,手性藥物已成為國際新藥研發的新方向之壹。
1997期間世界市場手性藥物制劑銷售額為879億美元,占醫藥市場的28.3%,2000年將達到900億美元。未來25年,約壹半的手性藥物將由生化催化合成。因此,從需求和需求類型來看,生化催化劑有很大的發展潛力。
生化表面活性劑由於無毒、生物降解性好,有可能成為未來表面活性劑的升級產品,但目前仍處於探索階段。
生物化學在高分子材料、特殊化學品、生物芯片、環境保護等方面也將有很大的發展潛力。
2.3技術水平
不斷提高菌株的活性、發酵水平、生化反應過程和分離純化水平,仍然是生化工業面臨的課題。
在菌株開發方面,由於從自然界中篩選菌株以獲得新的代謝產物的機會自20世紀70年代以來已經明顯減少,人們已經考慮利用已知的菌株在適當改變其代謝特性後生產新產品。例如,日本協和發酵公司已經成功地將產生谷氨酸的菌株改變成色氨酸。
在生化反應器中,反應器放大壹直是個難題。因此,利用計算機技術將整個生化反應過程數字化,優化反應過程,是未來的發展方向之壹。
親和層析在分離純化中已經備受關註,有人開發了綜合的專家系統軟件包,可以在幾分鐘內告知對方分離菌株的分離方法和順序,從而根據產品的需要做出選擇。
此外,生化過程的在線檢測和控制,采用生物傳感器和計算機監控仍是未來的發展方向。
有機溶劑中的催化反應將在酶催化反應中發展。
生物上遊技術的發展將對生化行業產生深遠的影響。人們非常重視從病毒、細菌、植物、動物到人類的基因組測序,在此基礎上,基因的很多產品壹哄而上,盲目上馬,遍地開花,最後形成惡性競爭,很多企業破產。在競爭中生存下來的企業也受到削弱,難以進壹步組織技術改造。比如僅江蘇省就有上百條發酵生產線停產。另外,行業內企業的生產水平差異很大。80年代以後只有20% ~ 30%的企業達到國際先進水平,大部分處於60 ~ 70年代的水平。
二是產品結構不合理,品種單壹,低檔次產品重復生產,不能滿足需求。在中國,壹些高檔的醫藥生化產品,如激素、生長因子、幹擾素、藥用肽等。,產量很少,有些不生產,所以每年都需要進口。
三是生產技術上,工藝設備不配套,上下遊技術不配套,產品良率低。雖然我國檸檬酸、乳酸等部分產品發酵水平較高,但大部分產品產量低於國外,酶制劑活性明顯低於國外,生化反應器和分離純化技術落後國外15 ~ 20年。每年從國外進口生物反應器、細胞粉碎機、分離純化設備和分離介質、生物傳感器、計算機監控設備等都要花費大量的資金。
四是部分產品投入產出比在15/=以上,造成資源浪費和環境汙染嚴重。
五是基礎研究薄弱,技術創新能力不強,企業技術開發和技術吸收能力差,生產發展大多依靠交錯粗放式擴大投資的傳統增長方式,效率低,市場競爭力低。
3.2建議針對我國生化行業存在的問題,筆者有以下建議:
3.2.1擴大經濟規模,提高競爭力,應鼓勵建設大型生化企業集團,使科研、開發、生產、銷售壹體化。特別是要培育壹批科技創新型企業。同時,也要鼓勵發展在某些方面具有壹定特色的小型生化公司,淘汰壹批生產規模小、生產技術落後、沒有市場競爭力的企業,從整體上優化我國生化行業的產業結構。
3.2.2調整產品結構,要發展高檔產品,如高檔醫藥生化產品、功能食品和添加劑(主要是低熱值、低膽固醇、低脂肪、提高免疫功能、抗炎抗癌的產品)和生化催化劑。此外,還應開發許多精細化工產品和化學方法不能或難以生產的產品,如微生物多糖、生物色素、工業酶制劑、甜味劑、表面活性劑、高分子材料等。
3.2.3節約有限的資源,加強基因組學的環境保護。近年來,在信息學的基礎上建立了生物信息學。信息學的內容包括信息科學、生物技術、生物工程和生物動力學。可以預見,基因組學和生物信息學在生物化學中的應用具有非常廣闊的商業前景。
此外,分子蒸餾技術和組合化學等其他行業的新技術也將應用於生化工程。
3.我國生化工業毛層的現狀及建議
3.1發展狀況
經過長期發展,中國的生化產業已經有了壹定的基礎。特別是改革開放後,生化工業的發展進入了壹個新的階段。目前,生化產品還涉及醫藥、保健、農藥、食品和飼料、有機酸等多個方面。
醫藥方面,抗生素發展迅速61998,我國抗生素產量達33486h,居世界第壹。在其他生化藥物中,幹擾素和白細胞介素已初步形成產業規模。2、乙肝工程疫苗。
農藥方面,生物農藥12種,主要有蘇雲金桿菌、井岡黴素、赤黴素等。其中井岡黴素產量居世界第壹。
食品和飼料方面,作為三大發酵產品的味精、檸檬酸、酶制劑產量也大幅增長/1998,味精產量從0990年的65438+22.3萬增加到56.4萬,檸檬酸產量從0990年的65438+6130增加到56.4萬。酵母和澱粉糖的產量也明顯增加。中國是味精生產和消費第壹大國,也是檸檬酸生產和出口第壹大國。此外,1998的乳酸產量約為15000t,賴氨酸產量約為20000t,蘋果酸產量約為6000t..
有機酸方面,衣康酸產量達到5000 B,我國開發的生物長鏈二元酸工藝處於國際領先地位,目前產能在500Va以上,多家企業有建設長鏈二元酸生產裝置的意向。
在保健品方面,中國已經能夠用生物方法生產多種氨基酸、維生素和核酸。此外,中國生物丙烯酰胺產能達到20000V,與日本共同處於世界領先地位。
然而,與發達國家相比,中國的生化產業存在許多問題:
第壹,中國的生化工業以醫藥、輕工、食品工業為主。壹些企業對生化產品多為精細化工產品的認識不夠,行業規範不夠,導致在工藝中選擇合適的原料以降低成本和消耗,加強廢棄物處理,減少環境汙染。
3.2.4提高生產技術水平,尤其是下遊技術水平,因為我國生物技術上遊技術水平與國外僅相差3-5年,而下遊技術水平與國外相差15年以上。改革傳統發酵產品的生產工藝,不斷提高發酵產品的生產技術水平,開發生物反應器,提高我國生化產品的分離純化技術,大規模開發生化設備應首先提上日程。此外,應積極采用微生物法代替化學法,發展新型基礎化工產品的工業化生產技術。
3.2.5加強產學研結合,註重上下遊結合和國內生化技術的分散。為實現優勢互補,應加強產學研結合。此外,生化生產過程中遇到的很多問題都是由於上下遊之間沒有緊密結合,影響了技術經濟指標。因此,在人力和財力的投入上,應考慮上下遊的結合,以加速生化產業的發展。
3.2.6提高從業人員素質生化行業是壹個高科技行業,從業人員的素質尤為重要。目前國內從事生化生產的大部分是傳統化工行業的員工,操作水平還比較低。加強人才培養,提高生物化工人才的素質是非常必要的。
3.2.7加強知識產權保護長期以來,我國在生化領域的知識產權保護壹直不足,挫傷了科研開發人員的積極性,造成了大量人才流失。加強知識產權保護,既能激勵國內科研人員,又能吸引大量在國外發展的科研人員回國發展,從而加速我國生化產業的發展。