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新技術在中藥制劑預處理中的應用

從中藥炮制到第壹階段準備的所有過程可統稱為預準備過程。預制劑工藝包括粉碎、提取、分離、純化、濃縮和幹燥等步驟,對成品藥的綜合生產成本和產品質量影響很大。因此,在評價壹項新藥研究成果的潛在價值時,不僅要考察其療效和劑型,還要對其制劑工藝進行論證和分析。近年來,新技術在制劑前處理中的應用研究逐漸深入,在降低生產成本、減少毒副作用、提高療效、增加制劑穩定性等方面發揮了越來越重要的作用。本文綜述了目前研究和應用比較活躍的幾種新技術。

壹、超微粉碎技術

中藥有效成分的溶出速率與藥物的粉碎程度和藥物在體內的生物利用度有關。對不同粉碎度的三七進行體外溶出度試驗。結果表明,45分鐘內三七的溶出量和三七總皂苷的溶出量依次為:微粉>微粉;細粉>粗粉>顆粒。為了提高中藥的粉碎程度,近年來,超微粉碎技術在中藥粉碎中的應用日益增多。隨著超聲波粉碎、超低溫粉碎等現代超微加工技術的應用,可將原藥材的中心粒徑由150 ~ 200目粉末(75微米以下)提高到5 ~ 10微米。在此細度條件下,壹般藥材的細胞破壁率≥ 95%。這種新技術的采用,不僅適用於各種不同質地的藥材,而且能直接暴露其中的有效成分,使藥材的溶出和作用迅速而徹底。

粉碎過程沒有局部過熱,粉碎速度快,壹定程度上保留了中草藥中的生物活性物質和各種營養成分,提高了藥效。對於壹些特殊藥材的粉碎,根據其服務要點選擇合適的方法。根據中藥來源和性質的不同,可采用的粉碎方法有:單粉碎、混合粉碎、幹粉碎、濕粉碎等。對於壹些富含糖分且具有壹定流動性的藥材,可采用跨料法等傳統粉碎方法;對於脂肪油較多的藥材,可采用串油法;對於珍珠、朱砂等。、“水飛法”均可;對於熱塑性材料,可以采用低溫粉碎等方法。

二、提取技術

隨著科學技術的進步,基於多學科的相互滲透和對提取原理及過程的深入研究,壹些新的提取方法如半仿生提取、超聲波提取、超臨界流體提取、旋流提取、加壓逆流提取、酶法提取、微波提取等被不斷應用於提高中藥制劑的質量。

半仿生提取法:從生物藥劑學角度出發,將整體藥物研究方法與分子藥物研究方法相結合,模擬藥物口服後通過胃腸道轉運的環境,設計壹種新的中藥制劑經消化道給藥的提取工藝。也就是說,先用壹定pH值的酸性水提取粉末,再用壹定pH值的堿性水提取。將壹種或多種有效成分與主要藥理作用指標相結合,采用比例分割法,可以優化提取水的pH值等工藝參數的選擇。以芍藥苷和甘草次酸為指標,比較了芍甘止痛顆粒半仿生提取法與傳統水煎法的提取率,結果表明半仿生提取法優於傳統水煎法。以小檗堿、黃芩苷和梔子苷為指標,考察了寒痛定泡騰沖劑的4種提取方法。結果半仿生提取法>:半仿生提取醇沈法>:水提取法>:水提取醇沈法。而半仿生提取法壹般只適用於水溶性和極性有效成分的提取。

超聲波提取法:是利用超聲波增加物質分子的運動頻率和速度,增加溶劑的穿透力,提高藥物的溶出速度和次數,縮短提取時間的壹種浸出方法。采用超聲波提取法從大棗中提取黃芩苷,提高了黃芩苷的得率。超聲波是壹種高頻機械波。頻率範圍為15 ~ 60 kHz的超聲波常用於工藝強化和引發化學反應。超聲場主要通過超聲空化為系統提供能量,瞬時空化可以實現5000℃的高溫和50 MPa的局部高壓。超聲波已被應用於降解有機物和提取天然物質中的有效成分。超聲波提取速度快,得率可能大大超過索氏提取,索氏提取在很多中藥分析過程中被選為樣品處理的手段。但超聲波可能對提取液有壹定的破壞作用。

超臨界流體萃取(SFE)是利用超臨界流體從液體或固體中提取中草藥有效成分並進行分離的方法。通常使用超臨界CO2萃取(SFE-CO2)。其優點是:壓力範圍為8-30 MPa,溫度為35℃-80℃。通過調節壓力和溫度,可以改變超臨界CO2的密度,從而改變其在物質中的溶解度,選擇性提取中藥中的壹些成分,使提取分離壹步完成。可在室溫下提取,適用於熱敏性成分的提取。超臨界流體既有氣體的高擴散性,又有低粘度液體的良好溶解性,可以防止各種組分逸出和氧化,具有高效、高速的優點。超臨界萃取通常在略高於萃取劑臨界溫度的溫度下進行。在減壓下分離產品非常簡單和安全。中藥中的揮發性成分或生理活性物質很少流失或破壞,無溶劑殘留,產品質量高。超臨界流體已廣泛應用於香料和油脂的生產,人們也開始關註其在藥物提取中的應用,如銀杏黃酮的提取。SFE二氧化碳技術也有壹些局限性。壹般來說,更適合於小分子量親脂性物質的萃取。對於糖苷、多糖等極性大、分子量過大的物質,要加入夾帶劑,在高壓下進行,給工業化帶來壹定困難。

旋風提取法:采用PT-1組織攪拌機進行攪拌,攪拌速度為8000轉/分鐘,原料無需提前粉碎。提取水溫分別為20℃和100℃,處理時間為20 ~ 30分鐘。采用旋流法(8000轉/分鐘)提取側金盞花,並對提取液中的黃酮、皂苷和有機酸進行分析,結果表明旋流法的提取效率有所提高。

加壓逆流提取法:該法是將幾個提取裝置串聯起來,溶劑與藥材逆流通過,並保持壹定接觸時間的方法。該方法可使冬淩草提取液的濃度提高19倍,而溶劑單耗和熱能單耗分別降低40%和57%。

酶提取法:中藥制劑中的雜質有澱粉、果膠、蛋白質等。,並且可以選擇相應的酶來分解和去除它們。鑒於根中含有許多脂溶性、水不溶性或水不溶性成分,通過添加澱粉部分水解物和葡萄柚苷酶或轉糖苷酶,將脂溶性或水不溶性或水不溶性的有效成分轉化為水溶性糖苷。酶促反應溫和分解植物組織,可以大大提高效率。在我國,上海中藥廠用酶法成功制備了生脈飲口服液。

微波萃取(MAE):微波是壹種非電離的電磁輻射,被輻照物質的極性分子在微波電磁場中快速轉向定向排列,從而產生撕裂和相互摩擦產生熱量,同時保證能量的快速傳遞和充分利用。微波輔助萃取的研究表明,微波輻射誘導萃取技術具有選擇性高、操作時間短、溶劑消耗少、有效成分收率高等特點,已應用於有機汙染物、天然化合物和生物活性成分的提取。Pare等人申請了微波輔助提取材料中有機物的專利。利用微波透明介質作為冷卻劑,使提出的有機物快速冷卻並轉移到主相,從而達到提高提取率和減少熱損傷的目的。他們用這種方法從薄荷和洋蔥中提取揮發油。微波對某些化合物有壹定的降解作用,但也有學者認為微波提取時間很短,其破壞作用甚至可能比普通方法更小。微波萃取已應用於丹參酮、桔皮果膠和重樓皂苷的提取。

三、分離純化技術

分離純化過程包括根據粗提物的性質選擇相應的分離方法和條件,得到藥物提取物。去除無效有害成分,盡量保留有效成分或有效部位。可以采用各種提純、純化、精制的方法,為不同類型的新藥和劑型提供合格的原料或半成品,為純化物質的配方提供指標和依據。近年來,出現了幾種新的分離純化方法,如絮凝沈澱、超濾、高速離心、大孔樹脂吸附、分子蒸餾等。

絮凝沈澱法:是在懸浮的中藥提取液或濃縮提取液中加入絮凝沈澱劑,通過吸附架橋和電中和作用使其與蛋白果膠相互作用,使其沈降並除去溶液中的粗顆粒,從而達到精制和提高成品質量的目的的新技術。絮凝劑的種類很多,如單寧、明膠、蛋清、101果汁澄清劑、ZTC澄清劑、殼聚糖等。用鞣酸和明膠精制小兒消炎退熱劑的水提取液。成品穩定性好,澄明度好,臨床療效優於原湯劑。加入蛋清絮凝劑沈降藥酒中的膠體顆粒和大分子物質,可以減少藥酒中沈澱物的出現,從而提高藥酒的澄清度。采用101果汁澄清劑對玉屏風口服液進行澄清。與醇沈法相比,氨基酸、多糖和黃芪甲苷的總固形物含量優於醇沈法,降低了生產成本和周期。將ZTC澄清劑用於八珍口服液的制備,並與醇沈法進行比較,結果表明,該澄清劑能較好地保留中草藥的指標成分。

超濾:是壹種膜分離技術。根據體系中分子的大小和性質,可以通過膜篩選在分子水平上進行分離。可分離分子量為65,438+0,000 ~ 65,438+0,000,000道爾頓的物質,可用於分離、純化、濃縮或脫鹽。主要用於生產澄明度高、成分純度高的註射劑,可用於濾除細菌、微粒和鹽。超濾是壹種制備中藥註射劑的簡單工藝,具有提高中藥註射劑澄明度、去除雜質和熱原、保留更多有效成分和部分脫色的特點。刺五加註射液、丹參註射液、香丹註射液的制備工藝均可超濾。

高速離心:是以離心機為主要設備,通過離心機的高速運轉,使離心加速度超過重力加速度的上百倍,從而提高沈降速度,加速藥液中雜質的沈澱和去除的方法。沈降離心機省時省力,具有藥液回收完全、有效成分含量高、澄清度高的特點,更適用於分離含有細小顆粒或難以沈降過濾的絮體的懸浮液。與水醇法相比,采用高速離心法檢測口服液中黃酮類化合物的含量。結果表明,高速離心法流程短,成本低,有效成分損失少,黃酮含量明顯高於水醇法。

分子蒸餾法:在分離過程中,物料處於高真空和相對低溫的環境中,停留時間短,損失小。因此,分子蒸餾技術特別適用於沸點高、熱敏性低的物料,尤其適用於分離活性成分對溫度極其敏感的天然產物,如玫瑰油、藿香油、案葉油、山蒼子油等。

大孔樹脂吸附法:是近年來發展起來的壹種有機高分子吸附劑,銀杏黃酮含量大於26%。此外,大孔吸附樹脂也可用於含量測定前樣品的預分離。

在提取和精制的過程中,可以將兩種以上的工藝配合使用,以達到更好的效果。藥液經ZTC澄清劑處理後,用大孔吸附樹脂吸附洗脫,得到質量穩定的銀杏葉提取物,其黃酮和內酯含量分別達到26%和6%以上。采用大孔樹脂吸附結合超濾技術精制六味地黃丸。提取物的重量僅為原藥材的46%,而保留了98%的丹皮酚和86%的馬錢素。采用吸附澄清-高速離心-微濾法制備菖蒲益智口服液,能更好地去除雜質,選擇性保留有效成分,其中人參皂苷Rg1和總多糖較醇沈工藝有所提高,縮短了工藝周期,實現了中藥口服液的連續無醇生產。

第四,濃縮和幹燥技術

濃縮幹燥應根據物料的性質和影響濃縮幹燥效果的因素,優化方法和條件,達到壹定的相對密度或含水量。該工藝的合理性和可行性應以濃縮和幹燥的收率和指標成分含量來評價。噴霧幹燥:是流化技術幹燥液體物料的壹種方法。因為是瞬間幹燥,所以特別適合熱敏性物料。所得產品質量好,保持了原有的色、香,易於溶解。通過噴霧幹燥制備微膠囊的研究正在進行中。將芯材懸浮在衣物溶液中,用離心噴霧器噴入熱空氣中。所得產品是包裹在衣物中的微膠囊。這種微膠囊粉末不能直接壓制,但也可以制成膠囊、糖漿或懸浮液。

冷凍幹燥:是將幹燥的液體物料冷凍成固體,在低溫減壓條件下,利用水的升華特性,使物料在低溫下脫水的方法。由於物料是在高真空、低溫的條件下幹燥的,所以非常適合幹燥壹些極其耐熱的物品。王大林報道了壹種噴霧通風冷凍幹燥的新技術:使用冷空氣或氮氣作為介質,使其快速流過冷凍物質,使水升華。噴霧冷凍幹燥制得的產品顆粒小、幹燥快、時間短、均勻、流動性好、速溶性好。近年來,對膏狀物料和粘性物料幹燥的研究取得了很大進展。在此基礎上發展了流化技術、噴射技術和惰性載體技術。旋轉閃蒸幹燥機、熱噴射空氣幹燥機和惰性載體幹燥機都適用於幹燥熱敏性物料和糊狀物料。

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