(1)宮頸上皮的組織學基礎。宮頸組織學的特殊性是宮頸上皮內瘤變的病理生理基礎。宮頸上皮由宮頸和陰道復層鱗狀上皮及宮頸管單層柱狀上皮組成。宮頸上皮的特殊性在於其在各種生理病理因素影響下的動態變化。
①原始鱗狀上皮。覆蓋子宮頸和陰道的復層鱗狀上皮與陰道穹窿上皮連續，約有20層細胞，可分為3層。
底層:又稱粘液層，內底層是在基膜上呈柵欄狀排列的單層柱狀細胞；外底層又稱深棘層，是幾層卵圓形細胞，細胞核大。免疫組織化學顯示底層細胞含有表皮生長因子受體、雌激素受體和孕激素受體，是儲備細胞。在某些因素的刺激下，它們可以增殖或化生，或增殖成不典型鱗狀細胞，或分化成成熟的鱗狀細胞。
中層:又稱淺棘層，細胞呈多角形或梭形，細胞質眾多且淡染，糖原透明，細胞核相對較小。
表層:扁平細胞，濃核，嗜酸性胞漿。
②宮頸柱狀上皮。它是分泌粘液的單層高柱狀上皮，少數細胞有纖毛。卵圓形細胞核位於細胞的下部1/3。基部有少量備用細胞。覆蓋宮頸管內表面，或延伸至宮頸和陰道，有絨毛狀突起，基質內形成裂隙或腺體。
③轉化區。宮頸鱗狀上皮和柱狀上皮的連接處成為鱗-柱連接處。
根據形態學變化，鱗柱連接分為原始鱗柱連接和生理鱗柱連接。
原始鱗狀連接(OSCJ):是宮頸管原始鱗狀上皮和柱狀上皮的連接處。這壹邊界形成於胚胎第20周，位於外宮頸陰道段。
生理性鱗-柱連接是新鱗-柱連接(NSCJ)，是化生鱗狀上皮內周與柱狀上皮的連接。新量表欄的界限隨著年齡和性激素水平向內和向外變化。絕經後，新垢柱的邊界可延伸至宮頸外口，不易看見。青春期無性生活者，原始鱗柱交界處無大變化，宮頸口外多為正常柱狀上皮；有性刺激的多為宮頸外的化生上皮。妊娠期宮頸擴張，柱狀上皮外翻，產後愈合；老年人OSCJ不清楚，NSCJ可伸入頸管。
原始鱗柱連接處和生理鱗柱連接處之間的區域稱為過渡區。
在過渡區的形成過程中，覆蓋在其表面的柱狀上皮逐漸被鱗狀上皮所取代。另壹種機制是鱗狀化生和鱗狀上皮形成。移行區成熟的表面上皮對致癌物的刺激不敏感。但在某些物質的刺激下，未成熟的表層上皮可發生異型增生，形成宮頸上皮內瘤變和癌變。
④表面上皮。鱗狀上皮是在原鱗狀上皮交界處由柱狀上皮逐漸轉化而來。宮頸單層柱狀上皮脆弱，暴露於陰道酸性環境或不良刺激，其下的儲備細胞增殖，逐漸轉化為鱗狀上皮。開始時，未成熟的表面上皮細胞核排列密集，染色淺，僅有6 ~ 10層細胞，上皮較薄。隨著化生上皮的逐漸成熟，細胞層數增多，上皮增厚，細胞富含糖原。
⑤未成熟的表面上皮。化生初期轉化區柱狀上皮未成熟時，細胞為多層，細胞質較少，密度較高。當分化和極性不明顯時，應與不典型增生和原位癌相鑒別。這個區域是陰道鏡檢查最重要的目標區域。
⑥不典型增生上皮。單層柱狀上皮在陰道內受酸性環境刺激或受致癌因子打擊，在化生基礎上細胞分化成熟受阻，發生非典型。從幼稚基底細胞開始增殖向上伸展，細胞核變大不規則，核染色質增多，核分裂活躍，核/漿比增大，在壹定程度上類似於癌細胞。
②病理學②CIN。Richart在1967中提出了宮頸上皮內瘤變的概念，並迅速得到國際認可，將宮頸上皮內瘤變(CIN)作為宮頸癌前病變的統壹名稱，反映了宮頸癌發生發展的連續過程。CIN的病理學特征是局限於子宮頸鱗狀上皮層的瘤形成，其特征在於異常的細胞排列和核異常。
宮頸上皮內瘤變可分為三個等級。
CINⅰ級:病理上相當於輕度不典型增生。未成熟的異胚細胞局限於上皮厚度的下部1/3，其特征為細胞核增大，核質比略增加，核染色質略加深，有絲分裂期減少，細胞極性紊亂。
CINⅱ級:相當於中度不典型增生，未成熟的不典型細胞局限於上皮的下2/3，表現為細胞核明顯增大，核質比增加，細胞核染色深，有絲分裂期較多，細胞數量和細胞極性明顯增加。
CINⅲ:包括重度不典型增生和原位癌。前者幾乎全是未成熟的非典型細胞，但表面細胞密度略低或可見1 ~ 2層平行於表面的扁平細胞。
原位癌(CIS):整個鱗狀上皮由排列緊密的未分化非典型細胞組成，有時混有不同程度的分化細胞，但具有顯著的多形性；基底膜完整，上皮與結締組織分界明顯，腺體可沿基底膜受累。
原位癌:宮頸管表面小柱狀上皮或單腺管癌變，未突破基底膜。細胞假復層，明顯異型，細胞質少，細胞核大而暗，多形性和有絲分裂，與正常柱狀上皮界限清楚。
(3)CIN的病因。流行病學研究發現，CIN的發生與社會經濟地位、性行為、性伴侶行為、口服避孕藥、吸煙、營養狀況、月經分娩史等危險因素密切相關。目前，研究最多和公認的生物學原因是人乳頭瘤病毒(人乳頭瘤病毒)感染。自20世紀70年代中期以來，關於人乳頭瘤病毒與宮頸上皮內瘤變關系的研究日益增多，人乳頭瘤病毒在宮頸病變過程中的關鍵作用也逐漸明確。研究表明，大約80% ~ 90%的CIN人感染了人乳頭瘤病毒病毒。通常在人乳頭瘤病毒感染約12個月後，大部分被清除轉陰，只有少數成為持續性感染。此時，人乳頭瘤病毒-DNA片段可以整合到宿主細胞的DNA組中，這將引起宿主細胞的惡性轉化。
目前，已發現近300種人乳頭瘤病毒血清型。根據其與宮頸癌的相關性，分為高危型和低危型。HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58為高危型，可誘發癌癥。CIN ⅰ主要與人乳頭瘤病毒亞型6、11、31、35相關，CIN ⅱ、ⅲ主要與HPV16、18、33等高危型相關。高危人乳頭瘤病毒亞型可以產生兩種癌蛋白:
E6、E7 .E6和E7與宿主細胞(如宮頸儲備細胞)的細胞周期調節蛋白(如p53和RB)結合，導致細胞周期調控異常和癌變。目前，美國默沙東和葛蘭素史克研發的人乳頭瘤病毒感染預防疫苗已分別上市:HPV4(四價疫苗，靶向6、11、16、18型，適用於9-26歲男女，FDA已驗證可預防外陰陰道癌和肛周癌)和HPV2(二價疫苗)。有報道稱，人乳頭瘤病毒疫苗接種三年後，預防人乳頭瘤病毒感染16和18引起的CIN2/3的有效率，以前未被感染的女性為99%，而被感染過的女性僅為44%。
研究表明，四價疫苗的效果可持續5 ~ 9.5年。治療性疫苗仍處於臨床I-II期。
(4)CIN的臨床表現和預後。臨床上，宮頸上皮內瘤變往往沒有特殊癥狀。常表現為陰道分泌物增多，顏色發黃或有異味。偶爾為接觸性出血，多發生在性生活或婦科雙鶴針或三檢後。婦科檢查顯示宮頸表面無明顯病變或僅有宮頸局部紅斑、白色改變，或宮頸糜爛等慢性宮頸炎。
研究表明，宮頸上皮內瘤變的發生發展是壹個緩慢而多變的過程，可持續十年以上，可自然消退或逆轉。壹些作者認為人乳頭瘤病毒類型和CIN水平是決定CIN結局的重要因素。HPV6、11等低危病毒引起的病變容易逆轉，而HPV16、18等高危病毒引起的病變自發消退或逆轉的概率較低。70%以上的CIN ⅰ、ⅱ可自然消退或保持不變，約30%會進展為CIN ⅲ，CIN ⅲ進展為浸潤癌的概率高達40%。雖然只有少數CIN可能發展為宮頸癌，但目前，我們沒有壹個可靠的指標來預測哪種病變可以自然消退。
(5)CIN的診斷。臨床CIN往往無特殊表現，其診斷主要依靠病理檢查。現在隨著檢查技術的進步，壹些輔助檢查手段有助於提高病理檢查的準確性和針對性。
①目視檢查(VIA)。肉眼檢查是指在宮頸表面塗抹化學溶液，不經放大，由醫生肉眼直接觀察宮頸表面上皮對染色的反應，從而診斷宮頸病變。目測是壹種相對簡單的方法，對手術設施的依賴性較小，但其靈敏度和特異性相對較低，分別約為50% ~ 70%和85%。大多數檢測到的病例都不是早期病變。由於操作人員容易培訓，成本低，快速可行，適合大人群篩查，在經濟欠發達地區仍有推廣前景和實用價值。
②宮頸細胞學(巴氏塗片和TCT)。宮頸塗片細胞學檢查是發現宮頸上皮內瘤變最簡單有效的輔助檢查方法。自20世紀40年代臨床應用以來，在宮頸癌及癌前病變的防治中發揮了重要作用，使宮頸癌死亡率降低了近70%。然而，傳統的巴氏塗片技術存在壹定的誤診率和漏診率，假陰性率高達50%，使這項技術受到挑戰。為了克服巴氏塗片技術存在的問題，近年來臨床上推廣了壹些新技術，如薄層塗片法和自動細胞塗片法。液基細胞學改變了常規塗片的操作方法。標本取出後，洗入裝有專用細胞保存液的容器中，取樣器上的細胞幾乎全部保存下來。由於細胞在樣品中分散均勻，與傳統的巴氏塗片法相比，提高了樣品的收集率，細胞單層在載玻片上分布均勻。
在制作過程中，去除血液、粘液和過多炎癥細胞的幹擾，避免細胞過度重疊。載玻片上的異常細胞易於觀察，固定的細胞核結構清晰，易於識別。鑒別高級別病變的敏感性和特異性分別約為85%和90%。與巴氏塗片技術相比，發現低度和高度病變的敏感性提高了10% ~ 15%。
PAPNET是壹個自動化的細胞學閱片系統，克服了傳統人工閱片費時、壹致性差的缺點，可用於細胞學診斷和篩查的質量控制。PAPNET在自動顯微鏡下對傳統的巴氏塗片或液基細胞學技術進行掃描，選出每例中含有相對“異常”細胞的128張圖像，刻在光盤上，供細胞病理學家閱讀。PAPNET可以檢測出假陰性塗片。提高了細胞病理學家的工作效率和準確性。
美國癌癥學會1988提出的Bethesda系統經過兩次修訂，使診斷術語更加規範壹致。Bethesda系統，簡稱TBS，強調標本質量評價的重要性，為各種癌前病變提供標準化、可重復的標準和術語，以減少不同觀察者之間的差異，與臨床醫生有效溝通，有助於形成統壹、標準化的治療方法。報告系統還提出建議，讓臨床醫生了解後續的治療步驟。
③人乳頭瘤病毒檢測。檢測方法有很多，如細胞學、斑點雜交、原位雜交、PCR和雜交捕獲法(HC2)、新壹代cobas 4800人乳頭瘤病毒檢測(它有三個結果:HPV16/18，以及其他12高危型的合並結果)；高危人乳頭瘤病毒檢測和16/18人乳頭瘤病毒檢測是兩種不同的方法。只有前者用於初篩(檢測14是否存在任何高危人乳頭瘤病毒)，後者(檢測HPV16或18是否存在)僅用於前者異常時確定後續治療。HC-2是目前最好的高危人乳頭瘤病毒DNA，其檢測靈敏度為88% ~ 100%，尤其是陰性預測值高達99%。目前不宜將高危人乳頭瘤病毒檢測作為單獨的篩查項目，也不能代替細胞學檢查和婦科檢查，因為人乳頭瘤病毒感染往往是壹過性的，只有持續感染才會導致宮頸癌。
④陰道鏡檢查。陰道鏡通過對受檢組織的放大觀察，可以了解病變區域血管和上皮的形態和分布。陰道鏡檢查可以進壹步確定病變的位置和大小範圍。通過陰道鏡觀察細微結構，可以使活檢靶點更加準確，區分病變性質，提高活檢陽性率。實現早篩查早診斷。陰道鏡觀察主要通過邊界形態、顏色、血管結構、碘反應四個體征來反映病竈的異常。
⑤宮頸活檢。宮頸活檢是診斷宮頸上皮內瘤變最可靠的方法。任何肉眼可見或陰道鏡下可見的病變應在壹個或多個點進行活檢。多取樣或在碘試驗陽性區取樣可提高準確性。
⑥宮頸管刮除術。宮頸管刮除術也是活檢的方法之壹。
宮頸上皮內瘤變(CIN)不僅發生在宮頸和陰道表面，還可來自宮頸管柱狀上皮或鱗狀上皮內瘤變，並擴散至宮頸管。陰道鏡只能觀察宮頸表面的病變，不能了解宮頸管的病變。所以要刮宮頸管內的組織做病理檢查。
(6)CIN的治療。治療方法的選擇主要取決於CIN的水平、病變的範圍、患者的年齡和生育的願望。隨著對CIN和早期宮頸癌的深入研究和了解，治療前必須註意以下問題:治療前診斷必須明確，必須排除浸潤性癌；病理陰性的宮頸刮除術或淺表宮頸管病變；最佳治療時間在月經幹凈的5 ~ 7天內，在陰道鏡檢查和碘試驗下操作。治療範圍必須包括所有病變、整個轉化區和頸椎管下段；處理深度足夠；治療後必須定期隨訪，包括細胞學、陰道鏡和病理學檢查，如果條件允許，可以包括人乳頭瘤病毒-DNA檢測。保守治療的常用方法包括電灼、電凝、冷凍、激光和超聲聚焦；手術治療包括LEEP、宮頸錐切術和全子宮切除術。
①陰道鏡檢查滿意並經活檢證實的CINⅰ，近70%的病變可自然消退或保持不變，進展為浸潤性癌的機會不大。目前建議此類病變只能隨訪，不能主動幹預。但對於細胞學檢查結果為非典型腺上皮細胞(AGC)且CIN ⅰ級甚至更高的病變，則需行宮頸錐切術才能明確診斷。
②CINⅱ和CIN ⅲ的堅持率和進展率明顯高於CIN ⅰ。
研究表明，約43%未經治療的CIN ⅱ可自然逆轉，35%將持續，22%將進展為原位癌或浸潤癌。而未經治療的CINⅲ，只有32%自然逆轉，56%堅持，進展率高達14%。因此，大多數學者主張對經組織活檢證實的CIN ⅱ、ⅲ型應積極治療。治療方法的選擇:如陰道鏡檢查滿意，排除浸潤性癌，可采用冷凍、激光汽化、電凝、超聲聚焦或LEEP、激光錐切、冷刀錐切等切除手術；對陰道鏡檢查不滿意者應進行診斷性切除。復發患者提倡LEEP、激光錐切或冷刀錐切。以前流行的子宮切除術，現在已經不是治療的首選了。
③診斷性切除後邊緣或宮頸管有CIN殘留者，術後4 ~ 6個月可隨訪陰道鏡檢查及宮頸管刮除術。壹旦殘余病變被診斷為CINⅱ或ⅲ，多數主張再次切除。如果再次手術困難或組織活檢證實的復發/持續性病變為CIN ⅱ、ⅲ級，也可考慮子宮切除術。
(7)妊娠期宮頸病變的處理原則。
①懷孕期間，陰道鏡檢查的建議和後續處理與前面的概述大體壹致。
②孕期巴氏細胞學檢查是安全的，不推薦ECC。
③陰道鏡檢查和宮頸活檢僅限於高度病變或疑似浸潤性癌的女性。④ LSIL和ASC-US可延遲至分娩後6周。
⑤ ASC-H、HSIL、AGC或AIS至少在妊娠期間應進行陰道鏡檢查評估。
⑥任何水平的CIN病變都應在分娩後進行治療。
⑦ AIS，微侵襲或浸潤性癌需要咨詢婦科醫生，與患者溝通。不應該像往常壹樣推遲到產後。
⑧僅在懷疑浸潤性癌時才建議診斷性切除。