絕經期綜合征主要是因為卵巢功能衰退,雌激素減少引起,激素替代療法(HRT) 是為解決這壹問題而采取的臨床醫療措施,在有適應證(需要用),而無禁忌證(可以用)的情況下應用,科學、合理、規範的用藥並定期監測,HRT 的有益作用將超過其潛在的害處。
(1)HRT 臨床應用指南
HRT 已在半個世紀的國內外臨床應用中獲得較大進步。近年來,國際上大規模隨機對照的臨床研究,從循證醫學方面提出了壹些結論性意見,豐富了人們對HRT 的認識。2003 年中華醫學會婦產科分會絕經學組對圍絕經期和絕經後婦女提出以下原則性建議。
①對HRT 的***識。HRT 是針對與絕經相關健康問題的必要醫療措施。絕經及相關癥狀(如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經精神癥狀等),是應用HRT 的首要適應證。應用HRT 是預防絕經後骨質疏松的有效方法。HRT 不應該用於心血管疾病的壹級和二級預防。
對於有完整子宮的婦女,在應用雌激素時,應同時應用適量的孕激素以保護子宮內膜;對於已切除子宮的婦女,則不必加用孕激素。
應用HRT 時,應在綜合考慮治療目的和風險的前提下,采用最低有效劑量。
在出現絕經及相關癥狀後,即可應用HRT,根據激素異常的情況選擇HRT 方案。
當前的研究表明,應用HRT < 4 年相對安全,風險較低;應用HRT > 4 年,相關風險可能增加。應用HRT 應至少於每年進行1 次個體化評估後,決定是否繼續或長期應用;有絕經癥狀的可采用短療程,對骨質疏松問題需要長療程,應根據評估情況決定療程的長短。
出現絕經相關癥狀並存在其他疾病時,在排除禁忌證後,可於控制並發疾病的同時應用HRT。
應用HRT 時,應對婦女進行個體化的風險/ 受益評估,並告知在應用過程中應進行年度監控。
性激素補充療法需要遵循循證醫學的方法,不斷完善、修訂應用方案。
②適應證。絕經相關癥狀;泌尿生殖道萎縮的問題;低骨量及絕經後骨質疏松癥。
③開始應用時機。在卵巢功能開始減退及出現相關癥狀後即可應用。
④禁忌證。下列情況時禁用:已知或懷疑妊娠;原因不明的陰道出血或子宮內膜增生;已知或懷疑患有乳腺癌;已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤;6 個月內患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病;嚴重肝腎功能障礙;血卟啉癥、耳硬化癥、系統性紅斑狼瘡;與孕激素相關的腦膜瘤。
⑤慎用情況。伴有下列疾病時慎用:子宮肌瘤;子宮內膜異位癥;尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓;有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向;膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥;乳腺良性疾病;乳腺癌家族史。
⑥應用流程。應用HRT 前評估:評估是否有應用HRT 的適應證;是否有應用HRT 的禁忌證;是否存在慎用情況。
評估項目:病史;檢查為常規婦科檢查,其余檢查項目可根據需要選擇,其中乳腺和子宮內膜厚度應為必查項目。
權衡利弊:應用HRT 的必要性。年齡;卵巢功能衰退情況(絕經過渡期、絕經早期或絕經晚期);應用HRT 前的評估結果。
結果判斷:無適應證或存在禁忌證時,不應用HRT;有適應證同時合並其他疾病時,在排除禁忌證後,可於控制其他疾病的同時,應用HRT;有適應證,無禁忌證時,建議應用HRT;癥狀的發生可能與絕經有關,也可能與絕經無關,難以即刻辨明,並且無禁忌證時,可行短期試驗性應用。患者知情同意。
個體化用藥方案:考慮因素有是否有子宮;年齡;卵巢功能衰退情況(絕經過渡期、絕經早期或絕經晚期);風險因素。根據每個婦女的不同情況,制定個體化用藥方案。序貫方案中,孕激素應用時間達到10 ~ 14 天。
應用HRT 過程中的監測及註意事項:監測目的為判斷應用目的是否達到;個體風險/ 受益比是否發生改變;評價是否需要繼續應用HRT 或調整方案。根據婦女的具體情況,確定監測的指標和頻度。
註意事項:為預防血栓形成,因疾病或手術需要長期臥床者酌情停用。
(2)藥物種類和制劑
①雌激素。種類有天然甾體類雌激素制劑如雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素、雌三醇、雌酮;部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚;合成雌激素如尼爾雌醇。
口服制劑有:結合雌激素(CE),為從孕馬尿中提取出來的天然雌激素,成分有雌酮、馬烯雌酮、17α - 雌二醇、17β - 雌二醇等10 余種。每片0.3mg 或0.625mg,每日1 次。戊酸雌二醇(E2V,商品名補佳樂),每片1mg,1 ~ 2mg,每日1 次,每月連用21 天,停7 天。尼爾雌醇(CEE),每2 周1 ~ 2mg 或每月5mg。
經皮膚給藥:雌二醇,含天然雌二醇0.6mg/g,2.5g,每日1 次,塗抹於皮膚。雌二醇,含17β - 雌二醇,每天釋放50μg,每周1 次,每次1 片。
皮下埋植劑:雌二醇25 ~ 50μg,可維持5 ~ 12 個月。
陰道給藥:結合雌激素(倍美力)軟膏,含雌激素0.625mg/g,0.5 ~ 2g,每日1 次。
②孕激素。對抗雌激素促進子宮內膜生長的作用。有以下3 類:
19- 去甲基睪酮衍生物:如炔諾酮,具有壹定的雄激素活性;17- 羥孕酮衍生物,如甲羥孕酮,有弱的雄激素活性;天然孕酮,如微粉化黃體酮。我國最常用制劑為甲羥孕酮。
③雌、孕、雄激素復方藥物。替勃龍,含7- 甲基異炔諾酮每片2.5mg,每日1.25 ~ 2.5mg。
口服後進入體內的分解產物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性,不刺激子宮內膜增生,是歐洲最常用的HRT 藥物。
(3)用藥途徑
有經腸道和非腸道兩種,各有優缺點,可依據病情及患者意願選用。
口服用藥:是首選途徑。用法簡便,價格相對便宜,有肝臟首過效應,血脂改善明顯,有利於保護心血管。大劑量用藥增加肝臟負擔,影響凝血系統。
陰道給藥:可減輕肝臟負擔,用藥劑量小,陰道黏膜容易吸收,治療老年性陰道炎、尿道炎為首選途徑。
皮膚給藥:避免肝臟首過效應,減輕肝臟負擔,使用方便,用藥劑量小,對不能耐受口服用藥的患者提供了安全途徑。缺點是個體差異大,不易精確控制每天釋放量。皮下埋植有效期長,但也存在以上缺點。
(4)常用方案
①連續序貫法。以28 天為壹個療程周期,雌激素不間斷應用,孕激素於周期第15 ~ 28 天應用。周期之間不間斷。本方案適用於絕經3 ~ 5 年內的婦女。
②周期序貫法。以28 天為壹個治療周期,第1 ~ 21 天每天給予雌激素,第11 ~ 21 天內給予孕激素,第22 ~ 28 天停藥。孕激素用藥結束後,可發生撤藥性出血。本方案適用於圍絕經期及卵巢早衰的婦女。
③連續聯合治療。雌激素和孕激素均每天給予,發生撤藥性出血的概率低。
適用於絕經多年的婦女。
④單壹雌激素治療。適用於子宮切除術後或先天性無子宮的卵巢功能低下婦女。
⑤單壹孕激素治療。適用於絕經過渡期或絕經後圍絕經期癥狀嚴重且有雌激素禁忌證的婦女。
⑥加用雄激素治療。HRT 中加入少量雄激素,可以起到改善情緒和性欲的作用。
(5)HRT 的最佳劑量
為臨床效應的最低有效量,治療達到的目標應為:能達到治療目的,並阻止子宮內膜增生,血中E2 含量為絕經前卵泡早期水平(40 ~ 50pg/ml),E2/E1 > 1。
(6)用藥時間
①短期用藥。持續HRT5 年以內,稱為短期用藥。HRT 短期用藥的主要目的是緩解圍絕經期癥狀,通常1 個月內起效,4 個月達到穩定緩解。
②長期用藥。用於防治骨質疏松,至少持續3 ~ 5 年以上。
(7)副作用及危險性
①子宮出血。用藥期間的異常出血,多為突破性出血,應了解有無服藥錯誤,B 型超聲檢查內膜,必要時做診刮排除子宮內膜病變。
②性激素副作用。雌激素劑量過大時可引起乳房脹、白帶多、頭痛、水腫、色素沈著等,酌情減量可減少其副作用。
③孕激素的副作用。包括抑郁、易怒、乳房痛和水腫,極少數患者甚至不耐受孕激素。改變孕激素種類可能減少其副作用。少數婦女接受HRT 後,可因為水鈉瀦留造成短期內體重增加明顯。
④子宮內膜癌。長期單獨應用雌激素使子宮內膜癌和子宮內膜增生的危險增加6 ~ 12 倍。雌激素替代治療時,有子宮的婦女,必須加用孕激素,可以阻止子宮內膜單純性和復雜性增生,內膜癌的相對危險性降至0.2 ~ 0.4。
⑤乳腺癌。美國國立衛生研究院的“婦女健康倡議研究(WHI)”
大型隨機對照試驗結果顯示對有子宮的婦女隨機給予雌孕激素聯合治療,平均隨訪5.2 年,浸潤性乳腺癌的相對風險增加26%。